2021年4月28日，Lin Tian课题组和David Olson 课题组合作（共同一作为博士生董春阳、Calvin Ly和Lee Dunlap）在Cell上发表题为Psychedelic-Inspired Drug Discovery Using an Engineered Biosensor的文章，运用模块化设计策略成功研发了PsychLight，这是一种基于5-HT2AR的荧光传感器，能够测量内源性5-HT动力学并检测受体的致幻构象。

PsychLight的时间分辨率可达到毫秒级，这使我们能够检测离体和体内5-HT的时间依赖性释放/再摄取。与Lin Tian 实验室在2020年底发表的基于periplasmic binding proteins (PBPs) 的5-HT传感器 iSeroSnFR相比【24】，psychLight即使在相对较小的动态范围内也显示出更高的表观亲和力。这些固有的特性可以使PsychLight对于报告低浓度事件极为有用。连同现有很出色的5-HT基因编码5-HT荧光传感器iSeroSnFR和GRAB5ht1.0，PsychLight的加入将会使5-HT传感器的工具盒更加多样化，应用不同优势的5-HT传感器将对于充分理解内源性5-HT对脑功能的影响至关重要。更重要的是，psychLight不同于其他5-HT传感器的独特领域在于其预测致幻及非致幻类药物的能力，因此在设计靶向5-HT2A的抗抑郁类药物方面，psychLight会有重要贡献。

通过筛选中型化合物库，研究人员成功地使用PsychLight对已知和未知的2A依赖性化合物进行了筛选和预测，并结合传统在体实验鉴定了以前未知的致幻性配体（5-F-DMT and 5-Cl-DMT）和非致幻性配体（5-Br-DMT），以及具有神经可塑性的有抗抑郁特性的非致幻2A配体AAZ-A-154，该化合物在小鼠中证实抗抑郁作用类似于最新的速效抗抑郁剂主要成分氯胺酮并且没有致幻效果 。

迄今为止，致幻剂在分子和神经元回路上的确切作用机理仍然未知【26,27】。能够监测和操纵神经元活动的基因工具将有助于剖析涉及致幻作用与抗抑郁作用的回路。此外，功能选择性GPCR配体的鉴定将是针对此类受体的未来疗法发展的关键。PsychLight的研发和应用概述了通过直接测量与行为相关的独特的，配体诱导的构象变化来实现此目标的策略。

配体可以诱导G蛋白偶联受体（GPCR）采取多种构象，其中许多构象在确定与不同功能和行为后果相关的特定信号级联的激活中起关键作用。例如，5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）是经典致幻剂、非典型抗精神病药和精神塑性原的靶标。然而，当前可用的方法不足以直接在体外和体内评估5-HT2AR构象。在这里，研究人员开发了PsychLight，这是一种基于5-HT2AR结构的基因编码的荧光传感器。PsychLight能够检测与行为相关的5-羟色胺释放，并正确预测结构相似的5-HT2AR配体的致幻行为。研究人员进一步使用PsychLight来鉴定非致幻剂类似化合物，该化合物在单次给药后产生快速起效和长效的抗抑郁药样作用。PsychLight的问世将使体内5-羟色胺动力学检测，尽早发现滥用设计药物以及使开发5-HT2AR依赖性非致幻剂性疗法成为可能。

加州大学戴维斯分校（UC Davis）医学院博士生董春阳，连同化学院博士生Calvin Ly 和 Lee Dunlap为共同第一作者，加州大学戴维斯分校医学院Lin Tian为通讯作者。加州大学戴维斯分校博士生Maxemiliano Vargas，Arya Azinfar，博士后 Junqing Sun，对文章做出了重要贡献。该工作得到了科罗拉多大学医学院Won Chan Oh实验室、杜克大学医学中心William Wetsel实验室和Mouse Behavioral and Neuroendocrine Analysis Core Facility 的合作帮助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.043