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Molecular Cancer | 重大进展!四川大学魏霞蔚团队发现治疗肺癌的潜在靶标

化疗药物的耐药性和严重副作用导致肺癌患者的生存率低下。CXCLs / CXCR2轴在包括肺癌在内的癌症进展中起着重要作用。但是,靶向CXCR2的具体抗癌机制仍不清楚。

2021年4月4日,四川大学魏霞蔚团队在Molecular Cancer(IF=15.30) 在线发表题为“Targeting CXCR2 inhibits the progression of lung cancer and promotes therapeutic effect of cisplatin”的研究论文,该研究在临床肺腺癌和肺鳞状细胞癌患者的肿瘤组织的微阵列上进行了CXCR2的免疫组织化学分析。该研究发现CXCR2在人肺癌基质和肿瘤细胞中的表达均升高,与患者的预后有关。抑制CXCR2可促进肺癌细胞的凋亡,衰老,上皮-间质转化(EMT)和抗增殖。


体内研究表明,与肿瘤相关的中性粒细胞(TANs)明显渗透到小鼠模型的肿瘤组织中,其CXCLs / CXCR2信号传导和抑制分子上调,包括Arg-1和TGF-β。SB225002,一种选择性的CXCR2抑制剂,显示出有希望的治疗效果,并通过促进CD8 + T细胞活化,显著减少了中性粒细胞的浸润并增强了抗肿瘤T细胞活性。同时,CXCR2的阻断可通过调节中性粒细胞的浸润来增强顺铂的治疗效果。总之,该研究的发现验证了靶向CXCR2在肺癌中的治疗效果,并揭示了CXCR2拮抗剂对化疗药物敏感性提高的潜在机制。


另外,2020年7月29日,四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室魏霞蔚,逯光文和澳门科技大学医学院张康共同通讯在Nature 在线发表题为“A vaccine targeting the RBD of the S protein of SARS-CoV-2 induces protective immunity”的研究论文,该研究发现包含S-RBD残基319-545的重组疫苗可在单剂后7或14天之初在免疫的小鼠,兔和非人灵长类动物(猕猴)中诱导有效的功能抗体应答。免疫动物的血清在体外阻断了RBD与细胞表面表达的ACE2的结合,并中和了SARS-CoV-2假病毒和SARS-CoV-2活病毒的感染。重要的是,该疫苗还为非人类灵长类动物提供了体内SARS-CoV-2攻击的保护。在接种了RBD免疫血清的小鼠和猴子没有观察到抗体依赖性肺炎增强或加速出现肺炎的不良反应。与包含整个细胞外蛋白部分(ECD)、S1-亚基蛋白或S2-亚基蛋白及S蛋白其他部分相比,重组RBD蛋白疫苗的病毒中和活性要高得多,因此重组RBD蛋白疫苗是作为免疫原的最佳疫苗选择。在COVID-19患者的血清中也发现了升高的RBD特异性抗体。几种免疫途径和CD4 T淋巴细胞与疫苗抗体反应的诱导有关。该研究发现突出了RBD结构域在SARS-CoV-2疫苗设计中的重要性,并通过诱导针对RBD结构域的抗体为保护性疫苗的开发提供了依据。



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肺癌是世界范围内与恶性肿瘤相关的死亡率的最主要原因。更重要的是,它已经超过了乳腺癌,并成为癌症死亡的主要原因。由于空气污染,尽管吸烟率较低,但中国妇女的肺癌发病率仍高于一些欧洲国家的妇女。数据显示,在30至50岁之间的非吸烟女性中,肺癌的发病率正在迅速增长。在所有肺癌病例中,非小细胞肺癌(NSCLC)占85%以上。尽管在治疗策略上做出了努力,但NSCLC患者的存活率仍未令人满意,其5年存活率约为17%。治疗过程中产生的耐药性是导致肺癌患者低存活率的原因之一。铂类疗法是肺癌化疗的一线治疗方法。

当前,用于NSCLC患者的铂化合物是顺铂和卡铂。它们的抗肿瘤活性主要基于铂-DNA加合物的形成,该加合物可诱导DNA损伤和癌细胞凋亡。对于可切除的NSCLC患者,在(新辅助)或铂辅助药物之后进行手术切除是标准治疗。铂类药物的耐药性和明显的副作用使联合治疗和靶向治疗成为有前途的策略。

在最近的几十年中,小分子靶向疗法,例如受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和免疫检查点抑制剂,提供了新方法来证明NSCLC患者的治疗。免疫检查点封锁(ICB)治疗的发展彻底改变了晚期NSCLC的治疗方法。目前,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了多种免疫检查点抑制剂用于NSCLC的治疗,包括PD-1抑制剂Nivolumab,Pembrolizumab和PD-L1抑制剂Atezolizumab和Durvalumab。然而,尽管应用了这些新的治疗策略,但肿瘤微环境内的多种免疫抗性机制却导致了较差的治疗效果。

肿瘤微环境由各种非恶性细胞(如白细胞,成纤维细胞和内皮细胞)以及非细胞成分(如细胞因子和趋化因子)组成。巨噬细胞和嗜中性粒细胞是两种在肿瘤微环境中丰富的髓样细胞。肿瘤相关的免疫抑制骨髓细胞与不良预后和无效治疗密切相关。肿瘤相关的中性粒细胞(TANs)在肿瘤微环境中被多种因素极化,例如缺氧和细胞因子。TANs暴露于TGF-β后极化为N2型,而IFN-γ则能够将TANs转变为N1型 。最近的研究已经证明,靶向肿瘤相关的免疫抑制性髓细胞可增强针对肺癌的抗肿瘤活性。

自从1980年代发现第一个CXC趋化因子IL-8以来,已有许多关于IL-8及其受体的研究。发现了两个IL-8受体:IL-8 RA和IL-8 RB,也称为CXCR1和CXCR2 。CXCR2与CXCR1拥有77%的序列同源性,并且它们都以相似的亲和力(Kd约为4 nM)与IL-8结合。但是,CXCR1仅在人类中,与CXCL6和CXCL8结合,而在小鼠中缺少CXCL8的直系同源物,CXCR1被CXCL1和CXCL6激活,这表明CXCR2与更多的ELR +趋化因子相互作用,具有更高的亲和力,并且在细胞趋化性中起着更重要的作用。

CXCR2是典型的G蛋白偶联受体。CXCR2及其配体显示出中性粒细胞或髓样抑制细胞(MDSC)的强大趋化性,并且与肿瘤血管生成,进展和化学抗性有关。在肺腺癌中,CXCR2是不良的预后标志物,其表达与肿瘤的侵袭和转移有关。先前的研究已经证明,肺癌细胞中高水平的CXCR2与吸烟和临床患者预后不良有关。抑制CXCR2及其配体CXCL8可显著抑制肺癌细胞的增殖和迁移并减少血管生成。同时,CXCLs / CXCR2轴被认为与肿瘤耐药性密切相关。这些研究结果表明,CXCLs / CXCR2轴在非小细胞肺癌的化学疗法或放射疗法中起着潜在的作用。

该研究在临床肺腺癌和肺鳞状细胞癌患者的肿瘤组织的微阵列上进行了CXCR2的免疫组织化学分析。该研究发现CXCR2在人肺癌基质和肿瘤细胞中的表达均升高,与患者的预后有关。抑制CXCR2可促进肺癌细胞的凋亡,衰老,上皮-间质转化(EMT)和抗增殖。


体内研究表明,与肿瘤相关的中性粒细胞(TANs)明显渗透到小鼠模型的肿瘤组织中,其CXCLs / CXCR2信号传导和抑制分子上调,包括Arg-1和TGF-β。SB225002,一种选择性的CXCR2抑制剂,显示出有希望的治疗效果,并通过促进CD8 + T细胞活化,显著减少了中性粒细胞的浸润并增强了抗肿瘤T细胞活性。同时,CXCR2的阻断可通过调节中性粒细胞的浸润来增强顺铂的治疗效果。总之,该研究的发现验证了靶向CXCR2在肺癌中的治疗效果,并揭示了CXCR2拮抗剂对化疗药物敏感性提高的潜在机制。



参考消息:
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01355-1


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