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Circulation | 重大进展!上海交通大学张冰团队发现心力衰竭潜在的治疗靶标

心力衰竭(HF)是发病率和死亡率的主要原因之一,其患病率持续上升。La核糖核蛋白结构域家族成员7(LARP7)是主要的调控因子,可控制DNA损伤反应和RNAPII暂停途径,但在心力衰竭发病机理中的作用尚不完全清楚。


2021年3月5日,上海交通大学张冰团队在Circulation(IF=23.60)在线发表题为“LARP7 Protects Against Heart Failure by Enhancing Mitochondrial Biogenesis”的研究论文,该研究发现心肌梗死(MI)后,在衰竭的人类心脏以及非人类的灵长类和鼠类心脏中,LARP7均被下调。心脏衰竭时低的LARP7水平与活性氧(ROS)升高有关,后者激活了ATM介导的DNA损伤反应途径,并促进LARP7泛素化和降解。


小鼠的组成型LARP7敲除导致线粒体生物发生受损,心肌发育不全和妊娠中期致死。心脏特异性失活导致4个月大时线粒体生物发生缺陷,氧化磷酸化受损,氧化应激和HF升高。这些异常伴随着降低的SIRT1稳定性和去乙酰酶活性,从而损害了SIRT1介导的氧化磷酸化和能量代谢基因的转录,并削弱了心脏功能。通过AAV介导的LARP7表达或小分子ATM抑制剂恢复MI后的LARP7表达,可显著改善受伤心脏的功能。


总之,LARP7通过调节SIRT1稳态和活性对于线粒体的生物发生,能量产生和心脏功能至关重要。由于ATM途径的激活,患病心脏中LARP7的减少有助于心力衰竭的发病机理,而在受伤的心脏中恢复LARP7可赋予心肌保护作用。这些结果确定了ATM-LARP7-SIRT1途径是心力衰竭的治疗干预目标。


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心力衰竭是一种以心脏功能下降为特征的临床综合症,无法泵出足够的血液和氧气来满足人体的需求,是世界上发病率和死亡率最高的原因之一,其患病率持续上升。经过数十年的研究,心力衰竭的预后仍然很差,5年死亡率为40%〜50%,比许多类型的癌症还差。需要新的治疗策略来解决这一日益严重的公共卫生问题。

线粒体提供了心脏泵血活动所需的大部分能量。心力衰竭的标志是线粒体生物发生和功能的严重紊乱,导致氧化应激异常升高。线粒体的生物发生是由SIRT1(III型组蛋白脱乙酰基酶)控制的。SIRT1在多个赖氨酸位点与PGC-1α物理相互作用并使其去乙酰基,从而增加了氧化磷酸化基因的转录,进而提高了氧的消耗和能量的产生。

在胁迫下,SIRT1使FOXO1 / 3去乙酰化并诱导锰依赖性超氧化物歧化酶(MnSOD)和过氧化氢酶的抗氧化剂表达,从而减轻氧化应激和细胞凋亡并保护心脏免受缺血/再灌注(I / R)的侵害。此外,SIRT1最近被发现可通过调节SERCA2在赖氨酸492处的乙酰化来增加心力衰竭期间肌浆网内Ca2 + ATPase(SERCA2)泵的活性。SIRT1的蛋白质和活性在氧化应激和心力衰竭中受到严重损害,但是到目前为止,尚不清楚其基本的分子机制。

LARP7是一种与La相关的RNA结合蛋白,与具有一个RNA识别基序和一个HTH La型结合结构域的7SK RNA以及甲基磷酸加帽酶(MePCE)共同维护7SK RNP复合物的完整性。迄今为止描述的7SK RNP是通过隔离正转录延伸因子b(P-TEFb)来限制RNA聚合酶II(RNAPII)暂停释放。最近,显示LARP7损害了精确的同源性指导的DNA修复。LARP7还是与人类遗传疾病有关的关键性发育调节剂。例如,具有LARP7隐性功能丧失(LOF)突变的患者患有Alazami综合征,其特征是原始侏儒症和智力障碍。但是,LARP7在心脏发育和生理病理学中的功能尚未得到研究。

该研究发现心肌梗死(MI)后,在衰竭的人类心脏以及非人类的灵长类和鼠类心脏中,LARP7均被下调。心脏衰竭时低的LARP7水平与活性氧(ROS)升高有关,后者激活了ATM介导的DNA损伤反应途径,并促进LARP7泛素化和降解。

小鼠的组成型LARP7敲除导致线粒体生物发生受损,心肌发育不全和妊娠中期致死。心脏特异性失活导致4个月大时线粒体生物发生缺陷,氧化磷酸化受损,氧化应激和HF升高。这些异常伴随着降低的SIRT1稳定性和去乙酰酶活性,从而损害了SIRT1介导的氧化磷酸化和能量代谢基因的转录,并削弱了心脏功能。通过AAV介导的LARP7表达或小分子ATM抑制剂恢复MI后的LARP7表达,可显著改善受伤心脏的功能。

总之,LARP7通过调节SIRT1稳态和活性对于线粒体的生物发生,能量产生和心脏功能至关重要。由于ATM途径的激活,患病心脏中LARP7的减少有助于心力衰竭的发病机理,而在受伤的心脏中恢复LARP7可赋予心肌保护作用。这些结果确定了ATM-LARP7-SIRT1途径是心力衰竭的治疗干预目标。


参考消息:
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050812


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