心力衰竭（HF）是发病率和死亡率的主要原因之一，其患病率持续上升。La核糖核蛋白结构域家族成员7（LARP7）是主要的调控因子，可控制DNA损伤反应和RNAPII暂停途径，但在心力衰竭发病机理中的作用尚不完全清楚。
2021年3月5日，上海交通大学张冰团队在Circulation（IF=23.60）在线发表题为“LARP7 Protects Against Heart Failure by Enhancing Mitochondrial Biogenesis”的研究论文，该研究发现心肌梗死（MI）后，在衰竭的人类心脏以及非人类的灵长类和鼠类心脏中，LARP7均被下调。心脏衰竭时低的LARP7水平与活性氧（ROS）升高有关，后者激活了ATM介导的DNA损伤反应途径，并促进LARP7泛素化和降解。
小鼠的组成型LARP7敲除导致线粒体生物发生受损，心肌发育不全和妊娠中期致死。心脏特异性失活导致4个月大时线粒体生物发生缺陷，氧化磷酸化受损，氧化应激和HF升高。这些异常伴随着降低的SIRT1稳定性和去乙酰酶活性，从而损害了SIRT1介导的氧化磷酸化和能量代谢基因的转录，并削弱了心脏功能。通过AAV介导的LARP7表达或小分子ATM抑制剂恢复MI后的LARP7表达，可显著改善受伤心脏的功能。
总之，LARP7通过调节SIRT1稳态和活性对于线粒体的生物发生，能量产生和心脏功能至关重要。由于ATM途径的激活，患病心脏中LARP7的减少有助于心力衰竭的发病机理，而在受伤的心脏中恢复LARP7可赋予心肌保护作用。这些结果确定了ATM-LARP7-SIRT1途径是心力衰竭的治疗干预目标。
心力衰竭是一种以心脏功能下降为特征的临床综合症，无法泵出足够的血液和氧气来满足人体的需求，是世界上发病率和死亡率最高的原因之一，其患病率持续上升。经过数十年的研究，心力衰竭的预后仍然很差，5年死亡率为40％〜50％，比许多类型的癌症还差。需要新的治疗策略来解决这一日益严重的公共卫生问题。线粒体提供了心脏泵血活动所需的大部分能量。心力衰竭的标志是线粒体生物发生和功能的严重紊乱，导致氧化应激异常升高。线粒体的生物发生是由SIRT1（III型组蛋白脱乙酰基酶）控制的。SIRT1在多个赖氨酸位点与PGC-1α物理相互作用并使其去乙酰基，从而增加了氧化磷酸化基因的转录，进而提高了氧的消耗和能量的产生。在胁迫下，SIRT1使FOXO1 / 3去乙酰化并诱导锰依赖性超氧化物歧化酶（MnSOD）和过氧化氢酶的抗氧化剂表达，从而减轻氧化应激和细胞凋亡并保护心脏免受缺血/再灌注（I / R）的侵害。此外，SIRT1最近被发现可通过调节SERCA2在赖氨酸492处的乙酰化来增加心力衰竭期间肌浆网内Ca2 + ATPase（SERCA2）泵的活性。SIRT1的蛋白质和活性在氧化应激和心力衰竭中受到严重损害，但是到目前为止，尚不清楚其基本的分子机制。LARP7是一种与La相关的RNA结合蛋白，与具有一个RNA识别基序和一个HTH La型结合结构域的7SK RNA以及甲基磷酸加帽酶（MePCE）共同维护7SK RNP复合物的完整性。迄今为止描述的7SK RNP是通过隔离正转录延伸因子b（P-TEFb）来限制RNA聚合酶II（RNAPII）暂停释放。最近，显示LARP7损害了精确的同源性指导的DNA修复。LARP7还是与人类遗传疾病有关的关键性发育调节剂。例如，具有LARP7隐性功能丧失（LOF）突变的患者患有Alazami综合征，其特征是原始侏儒症和智力障碍。但是，LARP7在心脏发育和生理病理学中的功能尚未得到研究。该研究发现心肌梗死（MI）后，在衰竭的人类心脏以及非人类的灵长类和鼠类心脏中，LARP7均被下调。心脏衰竭时低的LARP7水平与活性氧（ROS）升高有关，后者激活了ATM介导的DNA损伤反应途径，并促进LARP7泛素化和降解。小鼠的组成型LARP7敲除导致线粒体生物发生受损，心肌发育不全和妊娠中期致死。心脏特异性失活导致4个月大时线粒体生物发生缺陷，氧化磷酸化受损，氧化应激和HF升高。这些异常伴随着降低的SIRT1稳定性和去乙酰酶活性，从而损害了SIRT1介导的氧化磷酸化和能量代谢基因的转录，并削弱了心脏功能。通过AAV介导的LARP7表达或小分子ATM抑制剂恢复MI后的LARP7表达，可显著改善受伤心脏的功能。总之，LARP7通过调节SIRT1稳态和活性对于线粒体的生物发生，能量产生和心脏功能至关重要。由于ATM途径的激活，患病心脏中LARP7的减少有助于心力衰竭的发病机理，而在受伤的心脏中恢复LARP7可赋予心肌保护作用。这些结果确定了ATM-LARP7-SIRT1途径是心力衰竭的治疗干预目标。https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050812
