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Cancer Discovery | 重大进展!陈列平团队发现新型的​肿瘤浸润淋巴细胞

2021年3月3日,耶鲁大学陈列平团队在Cancer Discovery(IF=29.50) 在线发表题为”A burned-out CD8+ T-cell subset expands in the tumor microenvironment and curbs cancer immunotherapy“的研究论文,该研究采用两管齐下的方法,使用单细胞大规模细胞计数和组织成像技术从25例可切除的和35例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中解剖TIL。该研究确定了一个CD8 + TIL子集(Ebo),该子集专门积聚在肿瘤微环境(TME)中,但不在邻近的非肿瘤组织中积聚。


Ebo显示出最高的增殖和激活标记物表达,但产生的IFNγ量最少,并且是凋亡最多的CD8 + TIL亚型。使用人源化的患者源性肿瘤异种移植模型,该研究证明Ebo扩展以PD-1 / B7-H1途径依赖性方式在TME内发生。NSCLC患者基线肿瘤组织中的Ebo丰度与抗PD治疗的耐药性相关。该研究确定了功能异常的TIL亚群,具有与先前描述的耗竭的T细胞截然不同的特征,并暗示了克服免疫疗法耐药性的策略。



进展中的肿瘤发展出多种细胞和分子机制来逃避和/或抵抗免疫攻击。这些机制统称为“自适应免疫抗性”。这些机制的原型是肿瘤微环境(TME)中B7-H1(PD-L1)的上调,这主要是由肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)分泌的干扰素-γ引起的。这些机制通常导致TIL的排除或功能受损,从而限制了内源性抗肿瘤免疫反应。诸如阻断PD-1 / B7-H1途径(在本文中为抗PD治疗)之类的策略旨在纠正和恢复受损的针对癌症的T细胞反应。但是,诸如CD8 + T细胞功能失调的具体机制或抗PD治疗如何克服这种功能失调等基本问题仍未得到解答。

理解T细胞再生疗法机制的主要障碍是TME中的细胞异质性。抗原呈递后,在急性炎症条件下,T细胞先从幼稚分化为效应子,然后再分化为T记忆细胞。但是,在诸如TME的慢性炎症环境中,CD8 + T细胞的分化可能会发生改变或偏离,导致更大子集的多样性。使用慢性病毒感染小鼠模型,描述了被称为“耗竭”的CD8 +T细胞亚型。耗竭的CD8 + T细胞的特征是IL-2丧失,TNFα和IFNγ分泌减少,增殖受损以及诸如PD-1,LAG-3和TIM-3等共抑制受体的高表达。随后在小鼠肿瘤和黑色素瘤患者的TME中鉴定出了类似的耗竭的CD8 + T细胞亚群,其特征还在于高PD-1,LAG-3和TIM-3表达。

但是,最近的研究表明,患者CD8 + TIL表型和功能谱与在慢性感染模型中观察到的小鼠耗竭的CD8 + T细胞并不完全重叠。人类TME的复杂而独特的生态系统由遗传肿瘤多样性,空间异质性和抗癌疗法的不对称改变组成,可能有助于CD8 + TIL多样性,并可能决定CD8 + TIL分化的独特途径。在这方面,功能障碍的人类CD8 + TIL的详细表征以及对导致功能障碍的机制的更深入了解可用于改善患者的抗肿瘤T细胞反应。

高分辨率基因组学和蛋白质组学单细胞技术的进步,可以进一步剖析TME内的细胞多样性,从而增强研究和表征患者肿瘤免疫情况的能力。单细胞转录组学的特定进展是一种非常强大的方法,可通过该方法评估细胞过程的多个方面。但是,这种方法会遗漏蛋白质同工型,翻译后修饰,蛋白水解产物和细胞表面受体/配体蛋白质表达。相比之下,多参数蛋白质组学单细胞分析工具进行的细胞学分析或成像质量细胞术(IMC)可以实现在蛋白质水平上研究细胞身份和行为。

该研究采用两管齐下的方法,使用单细胞大规模细胞计数和组织成像技术从25例可切除的和35例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中解剖TIL。该研究确定了一个CD8 + TIL子集(Ebo),该子集专门积聚在肿瘤微环境(TME)中,但不在邻近的非肿瘤组织中积聚。

Ebo显示出最高的增殖和激活标记物表达,但产生的IFNγ量最少,并且是凋亡最多的CD8 + TIL亚型。使用人源化的患者源性肿瘤异种移植模型,该研究证明Ebo扩展以PD-1 / B7-H1途径依赖性方式在TME内发生。NSCLC患者基线肿瘤组织中的Ebo丰度与抗PD治疗的耐药性相关。该研究确定了功能异常的TIL亚群,具有与先前描述的耗竭的T细胞截然不同的特征,并暗示了克服免疫疗法耐药性的策略。




参考消息:
https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/03/02/2159-8290.CD-20-0962



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