1992年起，共有291款靶向99个独特配体的药物进入临床开发阶段。近5年来，获得FDA批准的配体靶向药物增加了一倍，达到34种。而经过临床验证的配体靶向药物也增加了一倍，达到22种。细胞因子和生长因子是主要可溶性靶点（70%），炎症，自免疾病，癌症和眼科疾病是已获批配体靶向药物的主要治疗领域。

近日（9月2日），Nature Review Drug Discovery发表了“Soluble ligands as drug targets”，对可溶性配体进行了总结。

配体靶向药物及配体靶点的总体情况

自1998年FDA批准了靶向TNF-α的英夫利昔单抗（infliximab）和依那西普（etanercept）以来，配体靶向药物获批数量逐年增多，其中半数新分子实体（NMEs）在最近6年内获批，特别是2018年与2019年，分别有6款和5款顺利上市。

1992年以来，共有291个配体靶向药物获批或进入临床阶段，涉及99个独特的配体，包括84个单一配体靶点和25个配体组合靶点。目前，已经有22个配体靶点得到临床验证，对应已获得FDA批准的34款药物。除此之外，还有119款在研配体靶向药物处于临床或积极研发中，而138款药物则停止研发。配体靶点方面，共有77个全新的配体靶点进入临床研发阶段，其中52个依然活跃，25个停止研发。

过去20年中，进入临床阶段的配体靶向药物数量大增。1990年至1999年，共有8款药物进入临床，2000年至2009年有115款，2010年至2020年有168款。

此外，可结合多个可溶性配体的药物数量也在过去10年大幅增加，达到36款，加上2000年之前10款，共有46款。

靶点方面，2000年到2009年共有58个配体靶点进入临床研究，2010年到2019年则下降到35个。虽然全新的配体靶点数量在近10年来有所下降，但独特的配体靶点组合的数量在过去十年内增加1.5倍，达到15个。

1992年以来，共有超过5700项配体靶向药物的临床研究得以开展，其中30%为新药，70%为已获批药物。相比2000至2009年，2010至2019年间开展新药临床研究数量有所减少，但期内呈上升态势，并在2018年达到峰值142项，其中进入III期临床的有46项。

目前，处于I，II，III期临床阶段的配体靶向药物分别有35，68和36款。适应症方面，多数FDA批准的配体靶向药物适用于治疗炎症和自体免疫疾病，癌症则是上升势头最猛的疾病治疗领域。

已获批药物所涉及的22个配体靶点中，细胞因子占50%（11种），而77个在研的新配体靶点中，细胞因子也占了40%（31种）。生长因子是第二多的配体靶点，在已获批药物靶点中占27%，新靶点中占31%。

其余30%已批准和在研药物配体靶点基本可以被归类为神经肽（例如CGRP），补体系统中的炎症介质和其他信号分子（例如sclerostin，SOST）。

下图是10个最为热门的配体靶点：

肿瘤坏死因子（TNF）是运用最为广泛的配体靶点，共有32款药物靶向TNF，其中25款为单独靶向，7款为独特的双靶向组合。

目前，已经有5款靶向TNF的药物获批上市。究其原因，主要是因为TNF处于促炎症细胞因子级联反应的顶端，使其成为炎症性疾病治疗的关键靶点。抗TNF药物最初被开发用于治疗类风湿性关节炎和克罗恩氏病，也就是上文中提到的于1998年获批的英夫利昔单抗（infliximab）和依那西普（etanercept）。自此，又有三款抗TNF药物获批，用于治疗许多其他的自身免疫性疾病，包括强直性脊柱炎，溃疡性结肠炎，青少年特发性关节炎和牛皮癣等。

血管内皮生长因子A（VEGFA）是正常/病理性血管生成的关键调节因子，共有29款药物靶向VEGFA，其中5款获得批准。目前，共有18款处于活跃开发状态的全新药物靶向VEGFA，这一数量比任何其他配体靶点都多。最初，以VEGFA为靶点的药物主要针对的是它在肿瘤血管生成中的作用。基于此，一款全长单克隆抗体贝伐珠单抗（becacizumab）在2004年率先获批，用于与化疗相结合治疗结直肠癌。如今，贝伐珠单抗适应症已经扩展到了多种癌症。

此外，有研究显示，VEGFA在以眼部新生成血管为特征的眼科疾病中也扮演了重要角色，例如年龄相关黄斑变性（AMD）和黄斑水肿。这一机制使得一类针对眼科疾病的靶向VEGFA的药物获批，例如首款治疗AMD的抗VEGFA核酸适配体药物pegaptanib。

由于在炎症和自身免疫性疾病中扮演的角色，白介素17（IL-17）也是一种广受欢迎的靶点。IL-17A是白介素17家族中6个细胞因子之一（IL-17A到IL-17F），可以与IL-17F以同源二聚体或异源二聚体的形式存在。在20款靶向IL-17A的药物中，8款单独靶向IL-17A，12款靶向4个独特组合靶点，其中6款靶向IL-17A和TNF。目前，已经有2款靶向IL-17A的药物获批上市，分别为2015年获得FDA批准的苏金单抗（secukinumab）和2016年获得FDA批准的ixekizumab。

IL-17由TH17细胞分泌，并主要受到IL-23的调节。越来越多的研究显示IL-23/TH17轴参与了多种自身免疫性疾病的病理过程。由此，IL-23成为了针对牛皮癣等自免疾病药物开发的理想靶点。IL-23是一种异源二聚体细胞因子，由IL-23p19和IL-12/IL-23p40两个亚基组成。目前已经有三款靶向IL-23p19亚基的全长单克隆抗体（2017年guselkumab，2018年tildrakizumab和2019年risankizumab）和一款靶向IL-23p40亚基同时结合抑制IL-12的全长单克隆抗体（2019年ustekinumab）获批。

虽然大部分配体靶向药物被用于免疫与炎症类疾病，反映出配体在免疫系统中的重要作用，但近年来，配体在一些其他疾病领域的应用也在不断增加。例如，2019年靶向骨硬化蛋白sclerostin（SOST）的romosozumab获得FDA批准。SOST负调节骨基质矿化和骨量形成，抑制SOST可使脊柱和胯骨的骨矿化密度增加。另外，降钙素相关基因肽（CGRP）配体靶点也有三款全长单克隆抗体获批（2018年fremanezumab和galcanezumab，2020年eptinezumab），这些单抗可以结合CGRPα和CGRPβ。CGRPα是CGRP在神经系统中的主要形式。通过其在血管扩张，神经源性炎症和外周敏化中所扮演的重要角色，CGRP对偏头痛起到了贡献作用。因此拮抗CGRP通路可以缓解偏头痛，并为预防提供了可能。

所有已获批的配体靶向药物中，大约有四分之三（25/34）是全长单克隆抗体，其余则包括四款诱导受体，三款抗体片段，一个纳米抗体和一个核酸适配体。这些药物都与特定的可溶性配体（或配体们）结合并将其隔离，从而抑制配体-受体间相互作用以及此后的信号传导来靶向调解相应通路。

而在临床研发中，有更多种类的配体靶向药物出现。在所有257款处于临床阶段的配体靶向药物中，三分之二属于以抗体为基础的疗法，包括151款全长单克隆抗体，8款抗体片段（例如Fab和scFvs）和6款单域抗体（纳米抗体）。其余还包括诱导受体，类抗体支架蛋白，基因疗法，治疗性疫苗和多种核酸适配体。治疗性抗体和诱导受体是临床研发最多的两类配体靶向药物，并且进展最快（拥有最多进行中的III期项目）。

下图是10类主要配体靶向药物：

抗体

过去20年，由于拥有良好的特异性，稳定性和适应性，单克隆抗体取得了巨大成功，成为一种关键治疗方式。

通常，治疗性单克隆抗体可以通过抗体来源，免疫球蛋白G（IgG）亚型和工程改造策略进行区分。

· 按抗体来源分

为了得到更加安全有效的抗体，免疫原性的处理成为了贯穿抗体药发展的主要工作之一。上世纪八十年代，单抗来源于小鼠，然而由于恒定区的非人序列引发的人抗小鼠抗体反应，人们开始不断迭代技术来减少抗体中的异源序列，从而在小鼠抗体后逐渐诞生了免疫原性越来越低的嵌合抗体，人源化抗体和全人源抗体。2002年，第一款全人源抗体阿达木单抗（adaliumumab）获得FDA批准，自此全人源单抗越来越成为抗体药发展的主流。

在全部25款已获批的配体靶向全长单克隆抗体中，有13款（52%）人源化抗体，10款全人源抗体（40%）和2款嵌合抗体。151个处于临床阶段的新型配体靶向单抗中有72款（48%）人源化抗体，68款全人源抗体（45%）和3款嵌合抗体（1%）（剩下8款中6款信息不明，2款是鼠源抗体）。

· 按IgG亚型分

IgG亚型可以不同程度的与5种活化的Fcγ受体（FcγRs），唯一的抑制性受体FcγRIIb和补体级联反应中的补体C1q相互作用。因此，出于疗法应用的考虑，IgG亚型的选择对于单抗来说也十分重要。

IgG1是最常见一种类型，包括17款（68%）获批配体靶向全长单克隆抗体和81款（53%）处于临床研发中的药物。IgG2（3款单抗），IgG4（3款单抗）和组合（2款单抗）也被用于已获批配体靶向药物。然而在研药物中，IgG4亚型（34款单抗，23%）的数量是IgG2亚型（17款单抗，11%）的2倍（有19款单抗IgG亚型不明）。

· 按工程化策略分

一般而言，靶向可溶性配体的单抗Fc效应功能潜力较低，但在选择IgG亚型时一个必须要考虑的因素是，是否存在一种可供抗体相互作用的靶配体膜结合形式，正如膜结合TNF或配体抗体复合物是否能与细胞表面结合并激发效应功能活性。

选择具有较低效应功能潜力的IgG2和IgG4亚型，和/或对Fc段进行修饰以最小化效应功能，有利于抑制配体靶向药物的免疫反应。譬如，已获批的补体C5抑制剂eculizumab就利用了人IgG2和IgG4的恒定区部分，对抗体的重链恒定区进行了工程化改造，从而创造出一种缺乏与Fc受体结合或激活补体级联反应的单克隆抗体。此外，通过增强与新生Fc受体（FcRn）的结合，Fc改造还可以被用于延长治疗性抗体的半衰期。例如，eculizumab升级版，第二代补体C5抑制剂ravulizumab，通过基因工程改造Fc区域（两个氨基酸替代），提高了Fc-FcRn在pH 6.0时的亲和力，将半衰期延长至42天。

诱导受体

诱导受体是靶向配体药物中的第二大类，4款（12%）已获批，22款（9%）处于临床研究阶段。诱导受体又被称为Fc融合蛋白，通过结合内源性配体的受体结合域，来捕获配体。受体结合部分与Fc区的融合有助于延长药物半衰期。虽然较大的分子量（约150kDa）可能限制组织穿透力，但早在1998年该类药物的首款产品——TNF受体Fc融合蛋白etanercept就获得了FDA批准，用于治疗类风湿性关节炎，并在此后将适应症扩大到了数个其他炎性疾病。

自此，还有3款其他诱导受体获批。第一款为2008年获批，用于治疗一种罕见的自身炎症性疾病，Cryopyrin蛋白相关周期性综合征（Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes，CAPS）的Rilonacept。Rilonacept是一种工程化二聚体融合蛋白，包含人IL-1受体组件（IL-1RI）胞外段配体结合域和与人IgG1 Fc段相连接的IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP）。第二款是2011年获批，用于治疗湿性黄斑病变的Aflibercept，包含VEGFR1受体第二结合域和VEGFR2受体第三结构域，可以结合VEGF家族异构体。该药物还在2012年作为组合疗法的一部分获批治疗结直肠癌，2014年获批治疗糖尿病黄斑水肿和黄斑水肿后视网膜静脉阻塞，2015年获批治疗糖尿病视网膜病变。最后一款是2019年，2020年分别获批治疗成人地中海贫血，和成人骨髓增生异常综合征贫血的Luspatercept，该产品包含人激活受体IIB（ActRIIB）胞外结构域，该结构域已被改造可以减少激活素的结合。Luspatercept可以抑制转化生长因子β超家族的选择配体，从而减少异常的SMAD2/3信号，促进红细胞的晚期生成。

目前，共有15款诱导抗体处于临床阶段，其中10款是近5年内开展的临床。

抗体片段和单域抗体

虽然全长抗体得到了广泛应用，但其分子量大小（约150kDa）可能制约了其组织穿透力。为了解决这一问题，人们采取了各种策略来开发基于抗体的小尺寸药物，包括抗体片段，和纳米抗体。

虽然抗体片段半衰期较短（除了肾外，更容易被溶酶体降解清除），可能导致更频繁的给药，对于慢性病来说十分不便，但人们通过peg修饰可以解决这一问题，例如TNF靶向抗体片断certolizumab pegol。

目前，大约有6%的抗体疗法由抗体片段构成，包括Fab，(Fab)2，svFv和单域抗体（例如纳米抗体）。抗体片段获得临床验证是1998年FDA批准了abciximab，此后在2006年，2008年和2019年，FDA分别批准了配体靶向的Fabs ranibizumab，certolizumab pegol和brolucizumab。纳米抗体则是由骆驼科成员（骆驼和羊驼）产生的独特抗体构建而成，这些抗体仅由VHH结构域组成，其靶标识别模块仅包含一个单一可变结构域。2019年FDA批准了首个纳米抗体药物caplacizumab，靶向血管性血友病因子（vWF），治疗罕见的获得性血栓性血小板减少性紫癜。虽然该药物半衰期很短，但这类患者每天也需要进行血浆置换，所以半衰期并不是caplacizumab的主要限制。

核苷酸适配体和spiegelmers

核苷酸适配体和spiegelmers是一种折叠成独特三维结构的核酸聚合物，对于特定靶标（例如配体，离子或小分子）具有较高的特异性亲和力。这类药物本质上是抗体的核苷酸类似物，具有体积小，生产方便，免疫原性低的优点。而spiegelmers是一种由非天然l-核苷酸组成的适配体的镜像构型，这使得其对核酸酶的降解具有显著抗性。

结合VEGFA 的RNA适配体pegaptanib，是迄今为止首个也是唯一一个获得FDA批准的适配体 ，适用于治疗湿性黄斑病变，也是首个可以有效减缓疾病进展的治疗方式（已被其他VEGFA靶向疗法取代）。目前有两款核苷酸适配体和两款spiegelmers处于II期临床阶段。该类药物的临床前研究也取得了许多进展。

类抗体支架蛋白

目前，已经有几种可以与抗原和配体以类似抗体的方式进行结合的类抗体支架蛋白，其目的也是为了解决单克隆抗体的一些局限性。类抗体支架蛋白的优点包括亲和力高，稳定性和可溶性好，大规模生产成本低。此外，与抗体片段类似，类抗体支架蛋白有着更好的穿透力和更高的扩散率，不过也面临着同样的免疫原性和血浆半衰期短等问题。

9款靶向受体的类抗体支架蛋白对应了多种设计方案，包括DARPins，affibodies和avimers。3款处于临床研究中的药物有2款是DARPins，这是一种基于锚蛋白重复结构域的人工支架蛋白，可以介导广泛的蛋白质相互作用。这类药物具有稳定性好，可溶性强，分子量小（14-18kDa）的特点。抗VEGFA DARPin abicipar pegol在治疗新生血管性AMD的III期临床实验中显示出了积极结果，虽然FDA没有批准该药物。此外，另一款DARPin MP0250处于I/II期临床阶段。另一类处于临床阶段的类抗体支架蛋白是affibodies，这是一种由3个α-螺旋组成的结构，分子量仅有约6kDa，其功能和抗体类似，可以识别表位和与一系列蛋白质结合，但又有着一些抗体所不具备的性质，如相对分子质量小、折叠速率快、选择性和亲和力高，以及结构稳定，可耐受化学修饰等。

基因疗法

基因疗法在经历过多年挫折后终于迎来了复兴。这是一种采用载体（如AAV）将治疗基因递送到靶细胞的新型治疗方法。目前，大多数基因疗法的思路都是递送缺陷基因的功能性拷贝，适应症多为罕见的单基因性疾病。

而对于靶向配体疗法来说，目前有6款相关的基因疗法，主要作用方式是递送基因来表达针对配体的蛋白质。目前，2款处于活跃研发阶段的基因疗法均为I期，一种是被优化为玻璃体内注射，可以产生强烈蛋白表达的AAV载体编码抗VEGF药物aflibercept。另一种则是AAV载体携带可溶性抗VEGF蛋白编码基因。

眼病是近年来基因疗法所关注的领域之一，在靶向VEGF治疗AMD的案例中，基因疗法可以避免玻璃体内重复注射的需要。

治疗性疫苗

靶向配体的治疗性抗体疫苗共有13种，这些疫苗包含了一种抗原载体构造，可以在使用时激发抗体到特定的靶配体，从而达到治疗效果。目前，有3款配体靶向疫苗正在活跃研发中，包括一种处于II期阶段名为EGF-PTI64的靶向EGF免疫疗法，值得注意的是该疗法的3个III期临床研究已经由于入组原因暂停。

总体来说，治疗性疫苗进展不太乐观，其余10款停止研发的配体靶向治疗性疫苗多终止于I期或I/II期临床阶段。

寡核苷酸疗法

以上所讨论的各类疗法都是直接针对配体蛋白，但不同的平台也可能影响配体蛋白的产生，包括反核观核苷酸（ASOs），小干扰RNA（siRNA）和基于microRNA的疗法。

这些平台中ASOs最为成熟，它可以高特异性的结合蛋白mRNA并促使其降解。虽然已有几款ASOs药物获得FDA批准，但还没有针对配体的此类药物获批。目前，共有11款可以调节内源性配体的ASOs药物处于研发阶段，其中6款依然活跃。进展最快的是ISIS-HTTRx，该药物靶向HTT基因，适用于治疗亨廷顿病，处于III期临床阶段。

目前共有3款siRNA疗法，通过利用RNA干扰通路来沉默配体编码基因的表达。2004年开始进行临床试验的首批siRNA药物之一的抗VEGFA药物bevasiranib就是靶向配体靶点（III期临床结果不理想，终止研发）。近期有两种非配体靶向的siRNA药物获得了FDA批准。目前，临床阶段配体靶向siRNA药物中，进展最快的是靶向血管紧张素的ALN-AGT790，正在高血压I期临床阶段。

最后，有6款通过靶向调节microRNAs来影响靶配体表达的药物，其中进展最快的是cobomarsen，该药物靶向miR-155（miR-155进而靶向FGF7），处于血癌治疗II期临床阶段。

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