近日，来自澳大利亚昆士兰大学分子生物科学研究所的 Naomi Wray 教授和 Wu Yeda 博士团队，通过研究近 50 万人的健康数据，为肠道和大脑如何协同工作提供了线索。

据了解，这是对消化性溃疡疾病遗传因素进行的全球最大规模研究，而研究结果发现，胃溃疡与抑郁症之间存在着密切关联。

这项研究以 “GWAS of peptic ulcer disease implicates Helicobacter pylori infection, other gastrointestinal disorders and depression” 为题，发表在《自然通讯》（Nature Communications）上。

研究人员表示，“我们注意到心理治疗或精神病学治疗后，某些患者的胃肠道症状得到改善，这项将重度抑郁症与胃肠道疾病联系起来的研究，也解释了这一点。”

神奇的肠 - 脑轴

常见的胃肠疾病包括消化性溃疡病（PUD）、胃食管反流病（GORD）、肠易激综合征（IBS）和炎症性肠病（IBD），并且相互影响。

其中，消化性溃疡病是一种常见又复杂的胃肠道疾病，涉及消化道内壁的破裂（溃疡），通常位于胃或十二指肠近端，幽门螺杆菌感染和使用非甾体抗炎药是其主要致病因素。据估计，消化性溃疡病在普通人群中的终生患病率约为 5-10%，胃食管反流病约为 9-26%，肠易激综合征约为 11%，炎症性肠病约为 0.3%。

研究人员表示，对于这些疾病的遗传性已被广泛认可，并且强有力的全基因组关联研究（GWASs）已经确定了超过 200 个与 IBD 相关的近似独立的易感位点，为 IBD 的发病机制提供了思路。而最新的这项研究支持了一种整体方法来研究胃肠疾病。

研究人员的主要焦点是通过使用来自英国生物银行（UKB）的数据进行 GWAS 研究来确定遗传易感因素。考虑到 PUD 和 GORD 之间的关系、GORD 和 IBS 的共病性以及 UKB 提供更大的样本量，还揭示了 GORD 和 IBS 的 GWAS 结果，并研究了它们之间的共有遗传结构。

此外，越来越多的证据表明大脑和肠道之间双向信号传递的重要性。为了观察抑郁症和 PUD、GORD、IBS 和 IBD 之间的联系，研究人员使用孟德尔随机化（MR）探索了重度抑郁症（MD）和四种疾病之间的潜在因果关系。

胃肠疾病与重度抑郁症之间的关系

基于 UKB 的疾病诊断，研究人员确定了四个病例对照消化障碍数据集，发现 PUD 更容易与 GORD 共病，而 IBS 更容易与 IBD 共病。对五种消化表型、四种疾病诊断特征（IBD、PUD、GORD 和 IBD）和 PG+M（PUD 和 GORD 疾病诊断或服用相应药物和治疗）的特征进行了全基因组关联分析，发现三个单核苷酸多态性对 GORD 仍然有效，六个单核苷酸多态性对 PG+M 仍然有效。

图│PUD, GORD, IBS 和 IBD 的全同胞相对风险和遗传力估计 (来源：论文)

在 GWAS 敏感性分析中，通过从相应的原始表型病例中排除这四种疾病中具有一种以上胃肠道诊断的个体，再生了每种疾病的表型。基于单核苷酸多态性的遗传力（h2SNP）和遗传相关性（rg），他们还研究了 PUD、GORD 和 IBS 三种亚组表型的 h2SNP 和 rg，发现它们显示出显著的 h2SNP 和高遗传相关性，排除了具有一种以上胃肠道诊断的所有个体，结果与上述相似。

研究人员使用基于 SNP 的分割遗传力分析来确定是否有任何基因组注释显示了 h2SNP 的富集，这与基于 SNP 的遗传力与注释集中 SNP 的数量成正比的无效假设有关。对于基于基因汇总统计的基因集富集分析，确定 11 个基因本体集对 PG+M 有意义，6 个对 IBD 有意义。

图│BOLT-LMM 关联试验中与 P < 1.0E-4 SNPS 相关 PUD 的曼哈顿图 (来源：论文)

考虑到抑郁症与消化性溃疡病、胃食管反流病、肠易激综合征和炎症性肠病之间的关联，研究人员使用八种抑郁症表型，和四种消化诊断，来测试 32 种抑郁症 —— 消化表型对中的每一种是否显示出显著的终生共病关系。

结果发现，研究数据在统计上不支持从 MD 到 IBD 的因果关系，也不支持从 IBD 到 MD 的因果关系。为了进一步研究重度抑郁和 PG+M 之间的关系，他们使用 MD GWAS 汇总统计数据生成 MD 多基因评分，并使用这些评分预测 UKB 的 PG+M 风险。他们发现，MD 多基因评分高的 UKB 参与者患 PG+M 相关疾病的风险更高。

自从诺贝尔奖获得者 Barry Marshall 和 Robin Warren 将压力与幽门螺杆菌联系起来后，压力才被认为是导致消化性溃疡疾病的主要原因。

Wray 教授说：“一些基因变异与为什么某些人更容易感染幽门螺杆菌有关，因此鉴定相关基因可能为开发新的治疗方法提供机会，访问庞大的健康和基因组数据集可让研究人员加深对许多复杂疾病和特征的了解。”

在这项最新研究中，研究人员鉴定了 35 个与不同消化障碍相关的独立单核苷酸多态性（SNPs），确定了 PUD 的八个独立和显著的 SNPs，结果强调了宿主对感染、酸分泌和胃动力的遗传易感作用，还确定了总共 11 个尚未报道的 GORD 和 IBS 独立且重要的 SNPs。

更关键的是，研究还显示了 PUD、GORD 和 IBS 之间以及这些胃肠疾病与精神疾病之间的遗传相似性，随后 GWAS 分析发现，PUD、GORD 和 IBS 与神经系统有联系。通过孟德尔随机化分析，研究人员发现 PUD、GORD、IBS 和重度抑郁症之间存在显著关系。

不过研究人员表示，该研究结论还存在一些局限性，首先，PUD、GORD 和 IBS 的表型是自报疾病、初级保健、住院记录和 / 或药物使用的组合，关于自我报告和误诊的准确性存在潜在的影响，鉴于某些诊断存在共同报告，他们进行了敏感性分析，排除了记录有一个以上诊断的个体，但这些分析并不影响他们的结论；其次，研究是在 UKB 队列中进行的，虽然这是一项大规模的人群研究，但已经认识到志愿者的偏差；第三，没有 GORD 和 PG+M 全基因组显著 SNPs 的富集数据集；第四：没有所有 UKB 参与者的幽门螺杆菌感染状况和微生物组数据，因此无法进一步探讨对这些因素的其它分析。

总的来说，研究人员的最新结果扩大了我们对遗传因素在胃肠疾病中作用的理解，并增加了这些胃肠疾病与重度抑郁症之间关系的见解。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-21280-7

https://imb.uq.edu.au/article/2021/02/gut-health-and-mood-genetically-entwined