尽管免疫治疗在黑色素瘤和肺癌中取得重要进展，但在结直肠癌中却收益甚微。目前免疫治疗仅对部分微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的结直肠癌患者有效，然而这类病人仅占结直肠癌患者总数的 15%，绝大多数结直肠癌患者的免疫治疗抵抗仍是未解之谜。
研究表明 γ 干扰素（IFNγ）和抗原递呈（MHC-I）通路异常是导致肿瘤免疫逃逸和免疫治疗抵抗的主要原因之一，然而该通路的主要基因（例如 JAK1 和 B2M）突变仅在极少数结直肠癌患者中能检测到，提示结直肠癌中存在其他因素破坏 IFNγ 和 MHC-I 通路的完整性。
2021 年 2 月 24 日，密歇根大学邹伟平教授团队（杜婉博士和花芳教授为共同第一作者）在 Cancer Discovery 上发表了题为：Loss of optineurin drives cancer immune evasion via palmitoylation-dependent IFNGR1 lysosomal sorting and degradation 的研究论文。
该研究揭示视神经蛋白（optineurin）是调控结直肠癌 IFNγ 和 MHC-I 通路完整性的关键节点。
Optineurin 在结直肠癌表达缺失导致的 IFNγ 和 MHC-I 通路完整性受损是介导结直肠癌免疫逃逸和免疫治疗抵抗的机制。该工作为重建 IFNγ 和 MHC-I 通路功能及提高结直肠癌免疫治疗敏感性提供了新的思路。
在该项研究中，研究者通过生物信息学方法分析发现 optineurin 表达与 IFNγ 和 MHC-I 通路呈正相关。蛋白组学研究表明相比癌旁正常组织，optineurin 在绝大多数（83%）结肠癌组织中表达降低。
进一步探索发现 optineurin 表达早在结直肠癌前病变的腺瘤组织中就已出现降低，且 optineurin 表达丰度与结直肠癌的病理分级和临床分期呈负相关，optineurin 表达低的结直肠癌患者生存期明显缩短。由于结直肠癌患者尚缺乏人群免疫治疗数据，研究者对黑色素瘤患者免疫治疗的数据进行了系统分析。黑色素瘤中 optineurin 高表达的患者对免疫治疗表现出更好的响应，且生存期更长。此外，Optineurin 表达与结直肠癌患者微卫星稳定性无关。这些证据说明 Optineurin 可能是结直肠癌免疫逃逸和免疫治疗抵抗的独立危险因素。
为探索 optineurin 在结直肠癌中的功能，研究人员构建了多种 optineurin 表达缺陷的小鼠肿瘤模型。在肠道上皮细胞中特异性敲除 optineurin 显著加速 AOM/DSS 诱导的结肠癌进展。
有趣的是，optineurin 剔除促进免疫功能正常的小鼠肿瘤生长，但对免疫功能缺陷的小鼠肿瘤生长没有影响；并且 optineurin 缺失的肿瘤对免疫治疗的响应程度明显降低。研究者对肿瘤免疫微环境进行分析发现，optineurin 缺失导致肿瘤中浸润的 CD8+ T 细胞活性和功能减弱。这些研究揭示 optineurin 对于维持结直肠癌抗肿瘤免疫和对免疫治疗的应答具有重要作用。
众所周知，肿瘤抗原肽与 MHC-I 形成复合物，表达于细胞表面并递呈给 CD8+T 细胞，并与 T 细胞表面 TCR 结合进而活化 T 细胞。
研究人员发现 optineurin 缺失导致肿瘤细胞 MHC-I 表达降低，而这种调节作用依赖于 optineurin 对 IFNγ 受体（IFNGR1）的调控。Optineurin 缺失促使 IFNGR1 在溶酶体降解，但这种调节作用却不取决于 optineurin 常见的自噬受体功能。通过免疫沉淀和质谱联用策略，研究人员发现调控溶酶体转运的蛋白 AP3D1 可能参与了上述过程。Optineurin 可竞争 IFNGR1 与 AP3D1 的结合，在 optineurin 的缺失的条件下，AP3D1 与 IFNGR1 相互作用增强并介导 IFNGR1 转运至溶酶体降解。
那么 AP3D1 是如何识别并转运 IFNGR1 至溶酶体降解的呢？
既往研究显示 AP3D1 可以识别棕榈酰化修饰的蛋白并促进其溶酶体转运。棕榈酰化修饰是一种可逆的脂类修饰，在蛋白质稳定性调节和蛋白质转运中发挥重要作用。
邹伟平教授团队首次发现 IFNGR1 蛋白稳定性受其棕榈酰化修饰状态调控，并确定 IFNGR1 第 122 位半胱氨酸的棕榈酰化修饰是介导 AP3D1 识别并结合的信号。抑制此位点的棕榈酰化不仅解除了 IFNGR1 和 AP3D1 的相互作用，还恢复了在 optineurin 缺失细胞中 IFNGR1 的表达。
利用从蓝孢头孢菌素中分离的天然产物 cerulenin，研究人员进一步通过药理学手段确认抑制 IFNGR1 的棕榈酰化不仅可恢复 optineurin 缺失细胞中 IFNGR1 的表达，还可增强免疫检查点阻断疗法对结肠癌的治疗效果。
Optineurin 竞争结合 AP3D1，保护棕榈酰化修饰的 IFNGR1 免受溶酶体分选和降解
综上所述，本研究揭示了 optineurin 对结直肠癌免疫力和免疫疗法应答的影响。
Optineurin 通过与 AP3D1 结合，阻断其对 IFNGR1 的溶酶体分选和降解。然而绝大多数结直肠癌中 optineurin 的表达缺失致使 IFNγ 和 MHC-I 信号通路丧失保护伞，最终导致的完整性受损。而作为 AP3D1 的识别信号，IFNGR1 的棕榈酰化修饰可作为增强结直肠癌免疫治疗效果的切入点，克服因 optineurin 缺失而导致的免疫逃逸，为改善结直肠癌免疫治疗抵抗提供新的方案。
论文链接：
https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/02/19/2159-8290.CD-20-1571
