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四川大学华西第二医院:浆细胞通过转移外泌体microRNA建立卵巢癌的间充质特性

卵巢癌是一种高度致死性疾病,对女性造成沉重负担。卵巢癌的四种主要的分子亚型具有不同的临床结果,但此前对四种分型中的免疫浸润模式的研究较少。来自四川大学华西第二医院周圣涛课题组、美国加利福尼亚大学Jeremy N Rich课题组和华西医院汪源课题组的研究人员发现,浆细胞在间充质型卵巢癌中富集,并通过外泌体miR-330-3p增强周围肿瘤的间充质表型。该研究发表于近期的ScienceAdvances杂志上。 

卵巢癌是女性最致命的恶性肿瘤之一,在肿瘤生物学和临床结果中表现出很大的异质性。癌细胞基因组的不同变化可以将患者分为不同的亚组,具有不同的预后和对治疗的不同反应性。由于癌细胞群体由肿瘤细胞和非肿瘤细胞组成,因此对这些非肿瘤细胞的功能研究较少。肿瘤免疫学的成功促使对浸润的免疫细胞进行探寻,以预测临床结果和对治疗的反应。

来自肿瘤患者标本的大规模转录谱分析已成为卵巢癌分子亚型寻找的开创性工作方法。后来,人们已经认识到,卵巢癌,主要是高级别浆液性卵巢癌(HGSC),可以分为四种不同的转录亚型:免疫反应型、增殖型和分化型和间充质型,其中间充质型的预后相对较差。癌症基因组图谱(TCGA)网络通过RNA测序数据证实了大约500例浆液性卵巢癌患者的总体生存率。但是,关于不同亚型的卵巢癌是否表现出不同的免疫浸润模式的报道很少,这对于HGSC的精确医学诊疗至关重要。

研究团队认为,整个肿瘤标本中转录组特征的反卷积可以区分肿瘤和免疫细胞的贡献,并有助于深入了解卵巢癌中各亚型特异性的免疫反应。最近新研究中的基因表达反卷积算法(CIBERSORT)预测了免疫细胞的22个不同功能子集的相对比例。使用这种方法,研究人员对HGSC的四种亚型(卵巢癌最常见的病理亚型)的免疫浸润进行了定量,发现其与亚型之间存在显著相关性。通过使用这种集成的计算分析以及进一步的功能实验,研究人员确定了一种免疫相关的细胞——浆细胞,及其分子和临床网络,突出了浆细胞在HGSC的间充质表型的重要作用。研究证明,浆细胞是产生抗体的B细胞的子集,在HGSCs的间充质亚型中富集。HGSCs临床标本中的浆细胞丰度与间充质细胞密度相关。非间充质型的卵巢癌细胞和浆细胞的共培养,在体外和体内可以诱导肿瘤细胞的间充质表型。这种表型转换是由于含有miR-330-3p的浆细胞来源的外泌体转移到了非间质性卵巢癌细胞中。外泌体来源的miR-330-3p以非典型方式增加了连接黏附分子B的表达。硼替佐米对浆细胞的消耗逆转了卵巢癌的间充质特征,并抑制了体内肿瘤的生长。总的来说,这项工作表明靶向浆细胞可能是卵巢癌治疗的一种新方法。

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图:浆细胞外泌体miR-330-3p转移至卵巢癌细胞

 

参考文献:Plasma cells shape the mesenchymal identity of ovarian cancers through transfer of exosome-derived microRNAs. SciAdv. 2021 Feb 24;7(9):eabb0737.


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