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Cell Metab:治疗肥胖和 2 型糖尿病,新研究提供药物开发新靶点

近日,知名医药公司礼来(Eli Lilly and Company)宣布了其在研药物 tirzepatide 的 2 项临床研究进展,其结果引人关注:在 3 期临床试验中,近半数 2 型糖尿病患者在治疗后,血糖指标糖化血红蛋白(A1C)降低到正常水平,同时患者的体重可降低 10 公斤以上。



作为治疗 2 型糖尿病的一类新型药物,tirzepatide 是一种靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽 - 1(GLP-1) 受体的双重激动剂。其中,GIP 是由消化道产生的激素,进食后 GIP 刺激胰岛素释放,且对食欲调节也有影响。有研究显示,GIP 可减少摄食量并增加能量消耗,导致体重减轻。

然而,对于 GIP 影响体重的具体机制,以及位于大脑的 GIP 受体扮演了什么角色,人们过去并不清楚

苏黎世联邦理工学院和德国糖尿病研究中心(DZD)最近开展了一项新研究,通过动物实验显示了 GIP 如何减轻体重,确认了大脑中的 GIP 受体对于调节体重和进食非常关键。该研究发表在《细胞》子刊 Cell Metabolism 杂志上,为肥胖和 2 型糖尿病的药物治疗开发确定了新的靶点
 
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研究人员观察到,在接受 GIP 治疗后,野生型小鼠体重和摄食量都会降低,但对于中枢神经系统中缺乏 GIP 受体的小鼠,则不会起到同样的作用。
 
另一组实验结果则显示,当中枢神经系统缺乏 GIP 受体时,GLP-1/GIP 双重激动剂在减轻体重方面没有比单独使用 GLP-1 更有优势。这一结果也说明,GLP-1/GIP 双重激动剂要更好地发挥减重效果,需要大脑中 GIP 受体的参与。

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▲单独注射 GIP 和使用 GLP-1/GIP 双重激动剂需要通过脑中的 GIP 受体来达到减重和减少食欲的效果(图片来源:参考资料 [2];Credit:Helmholtz Zentrum München)

为了进一步研究这种激素是否作用于大脑的特定区域,研究人员观察了吃高脂饮食而肥胖的小鼠在接受 GIP 治疗后的大脑活动,确认在下丘脑 —— 与食欲控制有关的脑区,特定神经元活动会增加
 
领衔这项研究的 Timo Müller 博士认为:「这些发现可能有助于开发新型药物靶点,从而改善 GIP 受体的信号传导和作用。这将有助于进一步提高 GIP 和 GLP-1/GIP 双重激动剂疗法的代谢益处。」


参考资料:
[1] Qian Zhang et al., (2021) The glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) regulates body weight and food intake via CNS-GIPR signaling. Cell Metabolism. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.01.015
[2] New targets for the development of a drug treatment for obesity and type 2 diabetes. Retrieved 2021-02-11, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-02/dzfd-ntf021021.php
[3] Tirzepatide significantly reduced A1C and body weight in people with type 2 diabetes in two phase 3 trials from Lilly's SURPASS program. Retrieved February 17, 2021, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/tirzepatide-significantly-reduced-a1c-and-body-weight-people


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