悉达多・穆克吉的那本畅销书《癌症传》，让许多人认识了「众病之王」癌症。如果你问我「众癌之王」是什么，我的回答是：胰腺癌。胰腺癌的发病率并不算高，但一旦得病，往往凶多吉少。目前，随着医疗科技的进步，许多主要癌症的生存期都得到了大幅提高，但胰腺癌 5 年生存率仍然只有 5% 左右。我国平均每年有 9 万人确诊胰腺癌，其中 7.9 万人死于这种疾病。[1]今年 9 月，美国金斯伯格大法官因转移性胰腺癌并发症去世，享年 87 岁。金斯伯格是幸运的，由于她此前已经经历过肠癌，肠癌治疗之后的定期复查让她在早期发现了胰腺癌。癌症发现得越早，就越容易治疗，甚至部分癌种可以获得治愈。及时接受手术治疗后，金斯伯格获得了长达 11 年的生存期。其他的胰腺癌患者就没有这么幸运了，大部分患者确诊时往往已经是晚期。首先，从解剖结构来看，胰腺躲在其他器官的后面，导致在常规检查中（包括一般的影像学检查）难以发现早期胰腺癌。其次，胰腺癌不属于高发的癌症，不适宜使用 CT 开展大规模普筛。相比之下，乳腺癌有钼靶检查，宫颈癌有涂片检查，前列腺癌有 PSA（前列腺特异性抗原）筛查，肺癌也有对高危人群的低剂量螺旋 CT 筛查，这些筛查让癌症治疗可以赢在起跑线上，大大减少了相关癌症的死亡率。早期胰腺癌没有明显和特异性症状，患者往往因为「常见表现」到医院检查，比如恶心、呕吐、肠蠕动异常、疲倦、虚弱、食欲变化、黄疸、背痛、不正常的体重减轻等。由于癌变会影响胰腺功能，胰腺癌常常伪装成糖尿病。有数据表明，大约 80% 的胰腺癌患者在确诊时有新发糖尿病或胰岛素不耐受的现象。JAMA Oncology 今年 8 月一项对 15 万人近 30 年的随访研究显示，与一般人群相比，糖尿病患者和出现非正常体重下降的人，胰腺癌发病风险增加。如果是新发糖尿病者，同时体重下降超过 8 磅，胰腺癌风险可飙升至 6.75 倍。[2]在中国的成年人中，有 10.9% 的人都有糖尿病，有35.7%的人属于糖尿病潜伏期。[3] 因此对于出现体重减轻的糖尿病者，需要特别警惕胰腺癌的问题。两个目前在肿瘤治疗领域研究火热的疗法：免疫治疗、靶向治疗，到了胰腺癌的场子里都遭遇了滑铁卢。我们平时常常提到的 PD-1、PD-L1、CTLA-4 都是「免疫检查点」，而这些蛋白的抗体就是常说的免疫治疗，其机制是解除癌细胞对免疫细胞的抑制，让免疫细胞能够杀死癌细胞。一般来说，如果某种癌症出现的基因突变越多，就越适合使用免疫治疗。胰腺癌有的是突变，却是免疫细胞的沙漠。即使 K 药等免疫治疗能解除癌细胞的防御，但由于缺乏免疫细胞的支持， K 药也只是巧妇难为无米之炊。抗 PD-1 的 K 药和 O 药，目前已经获得 10 多种癌症适应症的批准，却没有专门批准用于胰腺癌的治疗。最新的一个失败案例是 PD－L1 单抗 durvalumab 联合 CTLA-4 单抗 tremelimumab 对胰腺癌的治疗，在 2 期临床试验中，只有 3.1% 的患者在治疗之后出现了客观缓解，表现相当惨淡。[5]再看看靶向治疗。目前，靶向治疗给很多癌症患者带来了巨大的希望，比如说非小细胞肺癌，如果能使用 EGFR 靶向药，不但副作用低于化疗，治疗效果很好。靶向药的作用机制是针对癌细胞特有的基因突变，有选择性地杀伤癌细胞，减少对正常细胞的损伤。其中，基因突变又可以分为驱动突变和非驱动突变。只有驱动突变对驱动细胞的癌变比较重要，通过靶向驱动突变，就有擒贼先擒王的效果。相反，如果突变对致癌性并不重要，靶向药的效果就成了鸡肋，胰腺癌就缺少这样重要的突变作为合适的靶标。2005 年，美国 FDA 批准 EGFR 抑制剂厄洛替尼联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌。在临床试验中， 虽然这种联合治疗在统计学上显著改善了患者的总生存率（OS），把一年生存率从 17％ 提高到了 23％，但患者的中位生存期只比对照治疗增加了 10 天。[4]既然胰腺癌的症结是免疫细胞太少，如果我们可不可以把免疫细胞引入胰腺癌组织，提高治疗效果呢？如今一个比较有希望的药物是 CXCR4 激动剂（BL-8040）。CXCR4 是一个受体，其配基是 CXCL12，它们之间的互动对于胰腺癌肿瘤微环境的调节很重要。我们可以把 BL-8040 比做一只「沙漠骆驼」，它负责载着免疫细胞进入胰腺这片免疫沙漠：BL-8040 通过激活 CXCR4 受体改变肿瘤的微环境，帮助免疫细胞更容易进入胰腺组织。临床试验表明结果，使用「沙漠骆驼」治疗后，胰腺组织中能杀伤肿瘤的 CD8+ 效应 T 细胞果然多了。不仅如此，抑制免疫的髓样抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Treg）也同时减少了。这样看来，BL-8040 算是一头好骆驼，它不但能把有用的细胞拉进来，也把捣乱的细胞拉出去。在相关的 2 期临床试验中（COMBAT 临床研究），对病情无法控制的晚期胰腺癌患者考察了两个治疗方案：BL-8040+K 药 （简称非化疗方案），BL-8040+K 药+化疗 （简称联合化疗方案）。[6]37 名患者接受了非化疗方案，只有 1 名患者出现部分缓解。这名患者入组时，距离最初诊断时间已经有 2 年多，有六个肝转移病灶，三个腹膜后淋巴结转移，临床试验属于三线治疗。在非化疗方案治疗 7 周后，复查结果出现了部分缓解，在 4个月时肿瘤病灶大小减少了 39.7％，算是效果显著。但从总体效果来看，非化疗方案的客观缓解率只有 3.4%，中位数 OS 为 3.3 个月。不过，对于胰腺癌 2～3 线治疗来说，这样的效果已经相当不错了。如果仔细分析一下，其中二线治疗的中位数 OS 为 7.5 个月，也不算太差，主要是三线治疗的效果拉了后腿。在联合化疗方案方案中，客观缓解率达到 32%，mDOR (缓解持久期）为 7.8 个月，整体高于非化疗方案。 从这个结果来看，只有「沙漠骆驼」是不够的，还需要有 K 药来解除癌细胞对免疫细胞的抵抗，也需要化疗的协助。化疗通过直接杀死癌细胞，增加癌新抗原的释放，方便 CD8+ 效应 T 细胞识别靶点，还能减少免疫抑制的 Treg 细胞，增强 CD8+ T 细胞的杀伤力。当然，这只是一个 2 期临床的结果，虽然带来了希望，还需要严格的对照试验来证明联合治疗的疗效。只靠 CXCR4 激动剂这样一只沙漠骆驼，也很难将胰腺癌变成免疫细胞的绿洲，我们还需要更多的研究，才能达到真正的绿化免疫沙漠的目的 。作者张洪涛，笔名「一节生姜」，宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。1.Chen, W., et al., Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016. 66(2): p. 115-32.2.Yuan, C., et al., Diabetes, Weight Change, and Pancreatic Cancer Risk. JAMA Oncology, 2020.3.Wang, L., et al., Prevalence and Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013. JAMA, 2017. 317(24): p. 2515-2523.4.Moore, M.J., et al., Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Journal of clinical oncology, 2007. 25(15): p. 1960-1966.5.Golan, T., et al., Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine, 2019. 381(4): p. 317-327.6.Bockorny, B., et al., BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer: the COMBAT trial. Nature Medicine, 2020. 26(6): p. 878-885.
