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Nature子刊 | 广州中医药大学等多单位合作!吴宝剑/余建东发现新的潜在的癫痫治疗靶标

颞叶癫痫(TLE)是癫痫的最常见形式,这是一种严重的慢性神经系统疾病,其特征是反复的无端癫痫发作,影响了全世界约5000万人。在约三分之一的患者中,癫痫病对抗癫痫药物(AED)无效,并且手术切除癫痫灶仅适用于其中一部分。尽管AED可以减少或消除患者的癫痫发作,但这些药物具有多种多样的副作用,包括体重增加,代谢性酸中毒,肝毒性和运动障碍。因此,了解癫痫发作背后的分子事件是必要的,并且迫切需要更有效的治疗剂。

2021年2月22日,广州中医药大学/暨南大学吴宝剑及暨南大学余建东(广州中医药大学为第一单位)共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Dysregulation of REV-ERBα impairs GABAergic function and promotes epileptic seizures in preclinical models”的研究论文,该研究揭示了Rev-erbα在昼夜节律性癫痫发作调节中的作用。

该研究首先显示癫痫患者和小鼠模型脑组织中REV-ERBα/Rev-erbα的上调。小鼠Rev-erbα的消融或药理学调节降低了对急性和慢性癫痫发作的敏感性,并消除了癫痫发作严重程度的昼夜节律,而Rev-erbα的激活增加了动物的敏感性。Rev-erbα消融或拮抗作用还导致小鼠海马中自发的抑制性突触后电流延长和频率升高,表明GABA能信号增强。该研究还确定转运蛋白Slc6a1和Slc6a11作为Rev-erbα介导的GABA清除的调节因子。从机理上讲,Rev-erbα通过E4bp4的转录抑制促进Slc6a1和Slc6a11的表达。该研究结果提出Rev-erbα在调节昼夜节律和癫痫的途径之间的串扰中起突触功能的调节作用。


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颞叶癫痫(TLE)是癫痫的最常见形式,这是一种严重的慢性神经系统疾病,其特征是反复的无端癫痫发作,影响了全世界约5000万人。在约三分之一的患者中,癫痫病对抗癫痫药物(AED)无效,并且手术切除癫痫灶仅适用于其中一部分。尽管AED可以减少或消除患者的癫痫发作,但这些药物具有多种多样的副作用,包括体重增加,代谢性酸中毒,肝毒性和运动障碍。因此,了解癫痫发作背后的分子事件是必要的,并且迫切需要更有效的治疗剂。

γ-氨基丁酸(GABA)是大脑中一种主要的抑制性神经递质,其作用是维持抑制神经元兴奋性。GABA是由GABAα-氧代谷氨酸转氨酶和谷氨酸脱羧酶催化的两个连续反应在GABA能轴突末端形成的。它被释放到突触间隙并作用于GABA受体。GABA通过重新摄取分别由Slc6a1(Gat1)和Slc6a11(Gat3)介导的突触前神经元和神经胶质而迅速去除。越来越多的证据支持GABA在癫痫和癫痫发生中的关键作用。诸如苯二氮卓类和巴比妥类的抗癫痫药可促进GABA与GABA受体的结合,从而增强GABA的能功能。此外,tiagabine和vigabatrin是增加突触GABA水平以抑制癫痫发作活性的两种抗癫痫药物(AED)。

早在人类和啮齿动物中就已经认识到癫痫发作的昼夜节律性。啮齿动物模型中的癫痫发作在亮相比在暗相更容易发生。这些昼夜事件表明昼夜节律在调节癫痫发作中的潜在作用。昼夜节律时钟是一种自动调节反馈环系统,由转录激活因子(例如Bmal1和Clock)和阻遏物(例如Cry,Per和Rev-erbα)组成。小鼠中核心时钟基因(Bmal1和Clock)的单一缺失与癫痫的易感性增加相关。在人类癫痫组织中观察到了时钟基因表达的改变。所有这些支持昼夜节律时钟参与癫痫的发展。然而,昼夜节律性癫痫的分子机制仍未得到很好的探索,并且癫痫节律的产生方式尚无定论。

在这里,该研究调查了Rev-erbα(一种配体响应性时钟组件)在癫痫发作的昼夜节律调节中的潜在作用。该研究首先发现REV-ERBα/Rev-erbα在人和小鼠的癫痫组织中被上调。Rev-erbα的消融或拮抗作用降低了小鼠对急性和慢性癫痫发作的敏感性,并消除了癫痫发作严重程度的昼夜节律,而Rev-erbα的激活增加了动物的敏感性。从机理上讲,Rev-erbα通过促进Slc6a1 / Slc6a11的表达和GABA的再摄取来减少GABA介导的神经元抑制作用。通过E4bp4的转录抑制实现了Slc6a1 / Slc6a11表达的促进。总之,究结果提出Rev-erbα在调节昼夜节律和癫痫的途径之间的串扰中起突触功能的调节作用。


参考消息:
https://www.nature.com/articles/s41467-021-21477-w


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