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Nature | 拮抗卵巢癌生长的免疫反应

近日,来自美国李莫菲特癌症研究中心Jose R. Conejo-Garcia研究组在Nature杂志上发表题为“IgA transcytosis and antigen recognition govern ovarian cancer immunity”的文章,发现多聚化IgA主导保护性体液反应, IgA通过调控协调的肿瘤细胞、T细胞和B细胞反应拮抗卵巢癌的生长。


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为了对卵巢癌中B细胞的作用进行解析,作者们对534例高级别浆液性卵巢癌(High-grade serous ovarian cancers,HGSOCs进行了3次平行的T细胞和B细胞标记物的染色。与预期相符合的是,CD19+ B细胞浸润与总生存率的提高相关。为了鉴定对其中B细胞的亚型进行鉴定,作者们分析了29个新鲜分离的HGSOC样品中存活的单细胞悬浮液。浆细胞和CD19+CD20-CD38highCD27+细胞的细胞内染色显示,IgA占主导地位。而且在所有分离的HGSOCs中CD45-EpCAM+的肿瘤细胞也会被IgA包裹,而且会普遍表达与IgA结合的多聚免疫球蛋白受体plgR(Polymeric immunoglobulin receptor)。IgA-plgR的结合而非plgR本身的过表达或者是基质内IgA与生存率提高相关。

随后作者们想知道IgA与plgR是如何促进HGSOCs生存率提高的。通过共聚焦显微镜观察,IgA会被选择性的内化并在细胞表面存留。生化方面的实验也证实在人类HGSOC肿瘤细胞中IgA与plgR之间存在相互作用。使用转胞吞作用的抑制处理则会抑制分泌型的IgA。因此这些结果说明,IgA在肿瘤细胞中发挥作用需要转胞吞作用Transcytosis。进一步地,作者们发现IgA的转胞吞作用会引起肿瘤细胞中广泛的转录改变,其中包括一些炎症相关的信号通路比如上调IFNγ受体。

为了进一步定义卵巢癌细胞中IgA转胞吞作用于表型改变的功能相关性,作者们表达了睾丸癌抗原到HGSOC细胞中,肿瘤抗原重定向的T细胞在与抗原非特异性的IgA而非对照组共孵育时剂量依赖的细胞毒性活性明显提高。为了定义肿瘤来源的IgA抗原识别在延迟肿瘤恶性进展中的相对贡献,作者们构建了一个重组的二聚化IgA抗体,该抗体是通过产生IgA的单细胞B细胞受体测序确定了匹配的VH和VL序列克隆产生的。重组抗体完全可以抑制癌细胞在体内的进展。为了进一步鉴定卵巢癌细胞中同时产生的抗体的特异性,作者们对HGSOC中的B细胞的分离、激活和表征过程进行了优化。作者们发现肿瘤来源的B细胞分泌的IgA和IgG抗体能够识别广泛的肿瘤抗原,很多抗原包含胞外结构。为了鉴定胞外抗原识别是否具有一定的功能相关性,作者们建立了重组TSPAN7(人类肿瘤中过表达的四次跨膜蛋白)以及BDNF(与HGSOC预后较差相关的分泌因子)的IgA,发现此两种特异性的IgA比非特异性的IgA在体内拮抗肿瘤生长的能力更有效,而且会引发内部的细胞坏死以及TUNEL+的细胞产生,同时也能够更有效的被肿瘤细胞转胞吞。因此,多克隆肿瘤抗原特异性的IgA可能会不同的方式来阻碍肿瘤的恶性进展。

为了鉴定plgR介导的IgA转胞吞在抗肿瘤活性中起到的作用,作者们在卵巢癌肿瘤中敲除plgR。作者们发现,plgR敲除后小鼠中非抗原特异性的IgA的保护作用消失了,同时肿瘤抗原特异性IgA的抗肿瘤效果也显著降低。综上所述,卵巢癌微环境中产生的IgA通过抗原识别和pIgR+肿瘤细胞的非特异性胞吞作用,有助于阻止恶性进展。

总的来说,作者们的工作发现肿瘤中B细胞来源的IgA会起到抗肿瘤的活性,plgR依赖的IgA转胞吞作用会引起广泛的转录变化,促进炎症相关信号通路的活跃,起到阻碍卵巢癌恶性进展的功能。肿瘤抗原特异性的以及抗原非依赖性IgA通过调控协调的肿瘤细胞、T细胞和B细胞反应拮抗卵巢癌的生长。这些发现为鉴定肿瘤内B细胞来源的抗体靶点提供了重要平台,提示增强B细胞反应的免疫疗法可能比仅专注于T细胞的方法更有效,特别是对于对检查点抑制剂有抗性的恶性肿瘤。

原文链接
https://doi.org/10.1038/s41586-020-03144-0



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