科研星球

NSR | 重大进展!厦门大学王鑫团队发现治疗共济失调的潜在新方法:抗癫痫药丙戊酸盐有效

共济失调是一种使人衰弱的神经系统疾病,表现为肢体运动的自主协调能力受损。从病因上讲,共济失调是一种复杂的疾病,是由环境和遗传因素共同导致的。累积证据表明遗传因素在共济失调中起关键作用。遗传性共济失调分为常染色体显性遗传,常染色体隐性遗传和X连锁形式。SNX14中的功能丧失突变引起常染色体隐性脊髓小脑共济失调,这是一种早发性小脑共济失调的形式,缺乏分子机制和小鼠模型。

2021年2月10日,厦门大学王鑫团队在National Science Review 在线发表题为“SNX14 deficiency-induced defective axonal mitochondrial transport in Purkinje cells underlies cerebellar ataxia and can be reversed by valproate ”的研究论文,该研究生成了Snx14缺陷的小鼠模型,并观察到严重的运动缺陷和细胞自主性Purkinje细胞变性。 

SNX14缺乏症通过破坏微管切割酶spastin的稳定性来破坏轴突中的微管组织和线粒体运输,这与小脑性共济失调的显性遗传性痉挛性截瘫有关,并损害了轴突的完整性和线粒体功能。轴突运输破坏和线粒体功能障碍进一步导致高能量需求的Purkinje细胞变性,从而导致小脑共济失调的发病机理。抗癫痫药丙戊酸盐(VPA)通过恢复Purkinje细胞中的线粒体转运和功能,改善了Snx14缺陷小鼠的运动功能障碍和小脑变性。

总之,该研究揭示了SNX14依赖性轴突运输在小脑性共济失调中发挥了前所未有的作用,证明了SNX14和spastin在线粒体功能障碍中的融合,并提示丙戊酸盐作为一种潜在的治疗剂。


0.png


共济失调是一种使人衰弱的神经系统疾病,表现为肢体运动的自主协调能力受损。从病因上讲,共济失调是一种复杂的疾病,是由环境和遗传因素共同导致的。累积证据表明遗传因素在共济失调中起关键作用。遗传性共济失调分为常染色体显性遗传,常染色体隐性遗传和X连锁形式。

常染色体隐性小脑共济失调(ARCA)的发病率约为每100,000例3例,并伴有重叠症状,例如小脑萎缩或发育不全。小脑浦肯野细胞功能障碍或变性是小脑共济失调患者和动物模型的主要病理事件。临床上,ARCA患者表现出步态不规则,不平衡,吞咽困难,运动障碍和其他与运动功能有关的特征。尽管与ARCA相关的损伤严重,但其机制仍然难以捉摸,并且尚未描述任何具体治疗方法。

最近的研究报告了一种新型的早发性ARCA的鉴定,即常染色体隐性脊髓小脑共济失调20(SCAR20)。SCAR20患者表现出早发性小脑萎缩,严重的运动性共济失调,中度至重度智力低下以及自闭症行为。全外显子测序分析确定了SNX14基因为SCAR20发作的候选基因位点,并且SNX14功能丧失突变约占早发性小脑萎缩和共济失调病例的9.9%,代表了较高的发病率。

与小脑萎缩相关的其他任何潜在基因,例如GRID2(2.47%),NPC1(1.23%)和SETX(1.23%)。SNX14是分选蛋白(SNX)家族的成员,该家族由33个相关蛋白组成,这些蛋白由一个保守的磷酸肌醇结合磷同源性(PX)域组成,可促进囊泡运输和蛋白分选的调控,SNX在多种神经退行性疾病中发挥重要作用。最近的研究还表明,SNX14调节成纤维细胞的脂质代谢,这些成纤维细胞来自具有SNX14突变的个体以及SNX14耗尽的细胞系。尽管SNX14在中枢神经系统中高度表达,但在SCAR20发作中SNX14的病理生理功能尚不清楚,并且SCAR20的治疗策略尚未阐明。

本研究表明,Snx14缺陷型小鼠模型概括了SCAR20患者的病理表现,其中Nestin-Cre介导的神经元和神经胶质SNX14缺失导致轴突运输,线粒体功能障碍和Purkinje细胞进行性丧失。浦肯野细胞变性通过增强的小胶质细胞活化和炎性细胞因子产生而加重了小脑变性。值得注意的是,Snx14缺陷型小鼠中的丙戊酸盐(VPA)治疗可逆转运动协调,浦肯野细胞死亡和线粒体功能障碍。该研究共同建立了小鼠模型,该模型可再现SCAR20病理学,描述了SCAR20发病机理的相关机制,并确定了使用抗癫痫药VPA作为小脑萎缩和共济失调的潜在纠正疗法。


参考消息:
https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwab024/6132275?searchresult=1


QQ客服
电子邮箱
淘宝官店
没有账号?