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Science:新冠突变毒株可能逃避中和抗体治疗,包括再生元和礼来的产品

1月26日,礼来公司和再生元公司分别宣布,各自的中和抗体组合疗法在3期临床中表现颇佳。礼来的bamlanivimab(LY-CoV555)和etesevimab(LY-CoV016)联用能够将新冠肺炎(COVID-19)患者的住院和死亡风险降低70%,而再生元的抗体组合疗法REGEN-COV(REGN10933和REGN10987)能够100%预防症状性感染。


在新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染人数突破1亿的情况下,这两则关于中和抗体的好消息无异于给全球“抗疫”带来了信心。然而,病毒正在变异的事实也引发了人们对现有疫苗和药物有效性的担忧。面对病毒突变,现有疫苗或中和抗体是否有用?哪些突变能够逃避关键抗体?病毒突变是否会影响抗体药物的疗效?解决这些问题,对于遏制疫情蔓延具有重要意义。


1月25日,美国华盛顿大学、哈佛医学院布莱格姆妇女医院以及霍华德•休斯医学研究所的研究人员在《Science》共同发布了一项题为“Prospective mapping of viral mutations that escape antibodies used to treat COVID-19”的研究报告。文中绘制了“逃避”现有的主要临床抗体药物的病毒突变图谱,涵盖再生元的两款抗体药物以及礼来的一款抗体药物,表明这些药物可能对SARS-CoV-2发生的一些突变无效。


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DOI: 10.1126/science.abf9302


SARS-CoV-2刺突糖蛋白的受体结合域(RBD)介导了病毒与ACE2受体的结合,大多数领先的抗SARS-CoV-2抗体都靶向该区域。2020年9月,《Cell》发布的一项研究报告曾表征了RBD的所有氨基酸突变如何影响折叠蛋白的表达及其对ACE2的亲和力,涵盖了3,819个可能发生的RBD氨基酸突变中的3,804个。


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https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.012


基于这个病毒突变体库,研究人员在这项新实验中重点关注了SARS-CoV-2 RBD中不会强烈破坏与ACE-2结合的突变如何影响REGN10933、REGN10987、LY-CoV016以及REGN10933与REGN10987联合疗法的效果,并使用spike假型慢病毒颗粒验证了关键突变的抗原效应。


结果显示,E406W点位突变完全从REGN10933与REGN10987的联合疗法中逃脱,这个突变能够以相对特异的方式影响REGN-COV2抗体,并且不会严重干扰RBD的功能,因为它仅轻微降低了LY-CoV016的中和作用和spike假型慢病毒颗粒的滴度。


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逃避了REGN10933、REGN10987、Ly-CoV016以及REGN10933和REGN10987联合疗法的突变


那么,这个逃逸图谱是否能够经得起“实践”的检验,为病毒在人体内的进化分析提供信息呢?为了探究这个问题,研究人员对一位持续感染、免疫功能低下的患者的深度测序数据进行了分析。


这名患者在被诊断为COVID-19后的第145天接受了REGN10933和REGN10987联合治疗,治疗时间的延迟为患者的病毒群积累遗传多样性信息提供了充足的时间。


在接受中和抗体的联合疗法后,病毒RBD中五种氨基酸突变的频率迅速变化,呈现有竞争性(competing)的上升和下降,这种模式此前已经在其他病毒的宿主内适应性进化中被观察到,并且可能是由基因搭车和病毒谱系间的竞争引发的。


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在感染的第145天,接受联合疗法治疗的患者RBD突变的动态变化


在对截至2021年1月11日的所有人源性SARS-CoV-2序列进行筛查后,研究人员发现大量RBD突变从一种或多种抗体中逃脱了,不过仅3种突变序列在总序列中占比大于0.1%,分别为REGN10933逃逸突变体Y453F(0.3%),REGN10987逃逸突变体N439K(1.7%)和LY-CoV016逃逸突变K417N(0.1%)。


其中,Y453F与荷兰和丹麦的水貂养殖场的疫情爆发有关,K417N存在于南非首次发现的突变毒株B.1.351病毒谱系中。


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SARS-CoV-2在传播过程中的抗体逃逸突变


值得注意的是,一周前,南非国家卫生实验室服务部(NHLS)国家传染病研究所(NICD)联合该国几所高校共同在bioRxiv发布的一篇文章提出,在南非发现的变异毒株501Y.V2可以抵抗血浆疗法中的抗体。不过在这项新研究中,研究人员发现N501Y型突变似乎并没有影响(no effect)再生元的两种中和抗体以及礼来的LY-CoV016的效用。


总而言之,这项研究确定了逃避当前三种主要在研的抗SARS-CoV-2抗体的突变,为今后的抗体研发工作提供了重要参考。


参考资料:

[1]https://science.sciencemag.org/content/early/2021/01/22/science.abf9302

[2]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.18.427166v1

[3]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420310035


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