2020年10月德国弗莱堡生物化学研究所及波恩大学医学系教授Johannes M. Herrmann 和Thomas Becker于Nature Reviews发表综述Quality control of the mitochondrial proteome。线粒体起源于类似于阿尔法变形菌的内共生祖先。在进化过程中，内共生体的大部分遗传信息丢失或转移到宿主基因组中，最终形成作为细胞器的线粒体。线粒体生物起源的遗迹包括线粒体DNA、线粒体核糖体(称为有丝分裂糖体)、细菌起源的磷脂、心磷脂和外膜的桶状蛋白。由于线粒体的内共生起源，它包含两层膜:外膜和内膜，分别环绕膜间空间和最内层基质。内膜形成巨大的内凹，称为嵴，是呼吸链蛋白机械主要定位的部位。线粒体蛋白质组由酿酒酵母中的约1000个蛋白质和人类中的约1500个蛋白质组成。线粒体蛋白为细胞的活力完成多种功能。最突出的功能是它们在细胞能量代谢中的核心作用。线粒体基质是通过三羧酸循环产生还原当量(和代谢物)的部位。随后，呼吸链复合体将电子从还原等价物转移到分子氧，并利用释放的能量将质子从基质转移到膜间空间。然后F1FO-ATP合酶利用这个质子梯度产生细胞内大量的ATP。
除了呼吸，线粒体酶催化脂类和氨基酸的生物合成，尿素循环的中心反应和血红素和铁硫团簇的形成。在高等真核生物中，线粒体还构成了凋亡和先天免疫反应的信号平台。此外，线粒体蛋白质控制着细胞器的超微结构(包括嵴的形成和维持)，以及线粒体网络的组织和线粒体细胞间的遗传(推动融合和分裂过程以及细胞器的运输)。最后但并非最不重要的是，线粒体蛋白质在与其他细胞器(如内质网)建立膜接触位点方面发挥作用，以交换脂质，调节线粒体动力学(融合和裂变)和调节信号(例如，钙信号)
线粒体DNA编码酵母中的8种蛋白质和人类中的13种蛋白质。这些蛋白质主要是呼吸链复合体的亚基。约99作为前体的线粒体蛋白质在细胞质核糖体上合成，并且必须被导入线粒体。一个复杂的蛋白质转位酶网络输入这些前体蛋白质，并将它们分类到线粒体亚区中。呼吸链复合体的形成特别具有挑战性，因为它涉及线粒体编码和核编码亚基的组装。这两个基因组的表达是紧密协调的，以尽量减少未组装的呼吸链亚基的积累，这些亚基与活性氧和疾病的增加有关。线粒体蛋白质组的另一个复杂性来自于对不同营养供应的响应的剧烈重塑，允许线粒体功能适应细胞的需要。
图1：线粒体蛋白生物发生质量控制机制。
为了保证线粒体的正常功能，细胞需要保护线粒体蛋白质组，防止异常多肽的输入，去除异常蛋白质，并限制细胞所需的某些蛋白质的获取。为了这些目的，细胞使用多种细胞质量控制机制。
首先，胞质蛋白质量控制机制确保只有适当合成的多肽才能进入线粒体，并保持转运能力的未折叠状态。
其次，泛素蛋白酶体系统(UPS)通过清除无法正确导入的多肽和降解线粒体中受损和定位错误的蛋白质物种，控制蛋白质通过线粒体外膜的转运。UPS的一个标志是泛素链的共价结合由酶级联标记蛋白质进行蛋白酶体降解。E1泛素激活酶与泛素形成共价硫酯键，并将其转移到E2泛素偶联酶。E3泛素连接酶与E2泛素偶联酶协同作用，将泛素与底物蛋白赖氨酸残基共价结合，标记其被26S蛋白酶体降解。因此，多个E3泛素连接酶为反应提供了底物特异性。
第三，线粒体基质的分子伴侣保证了核编码和线粒体编码的蛋白质的适当折叠，并促进了折叠错误或聚集的蛋白质的降解。
第四，第四，线粒体内的许多蛋白酶，如线粒体内膜和基质中与各种细胞活性相关的atp酶(AAA蛋白酶)，控制线粒体蛋白的周转，调节其功能，降解受损蛋白。第五，部分甚至整个线粒体可以被移除，其机制包括在哺乳动物中产生线粒体衍生的小泡和在酵母中产生线粒体衍生的隔间(Box 1)，或者通过不同的线粒体噬菌体途径选择性自噬。除了对线粒体蛋白质组的稳态监控外，在与异常线粒体蛋白积累相关的热应激或氧化应激等应激事件中，细胞通过各种应激反应来减轻潜在的蛋白毒性损伤。总的来说，线粒体蛋白稳定的广泛缺失会导致蛋白毒性损伤，最终导致细胞死亡。在这篇综述中，作者强调了新兴的线粒体蛋白质组质量控制模型，包括线粒体蛋白从细胞质的进口，线粒体内的蛋白质合成，参与调控线粒体蛋白折叠和蛋白质复合物的组装的机制，以及异常蛋白种类的去除。作者还强调了这些通路对细胞生理学的重要性，讨论了它们在应激反应中的作用，以及解除这些通路对人类疾病的影响。
图2：线粒体蛋白进入处质量控制
线粒体蛋白稳定的维持对细胞功能至关重要。线粒体蛋白稳定的扰动导致大量细胞应激，最终导致细胞死亡。因此，不同的质量控制机制监测线粒体蛋白质组。首先，线粒体蛋白的折叠和复杂的形成是由专用伴侣管理的，而任何异常(突变、错误折叠或mistarted)蛋白都可以通过以UPS和/或专用蛋白酶参与为中心的机制有效地感知和去除。
图3 ：应激通路对线粒体蛋白进口受损的影响
线粒体蛋白酶和UPS不仅可以清除受损蛋白质，还可以在应激条件下或对环境变化作出响应时，调节线粒体蛋白质组的可塑性。因此，线粒体蛋白质组的质量控制机制对于将细胞器嵌入到功能细胞网络中至关重要。监控线粒体蛋白的生物发生是特别具有挑战性的，因为它涉及监控胞质核糖体上的线粒体蛋白的合成，它们的靶向和导入细胞器，随后的折叠和组装成复合物。特别是，呼吸链复合体的装配带来了相当大的挑战，因为它需要由两种不同基因组编码的蛋白质之间的关联。作者目前对线粒体基因表达质量控制机制的认识是有限的。进一步的研究必须解决线粒体和细胞核之间的通讯途径，以确保平衡的蛋白质生产。近年来的研究发现，TOM复合体形成了一个调节线粒体蛋白质组的中心枢纽。首先，在TOM complex处去除非进口的前体蛋白。其次，膜电位依赖性蛋白的输入是线粒体功能障碍的重要传感器。膜电位的干扰会阻碍蛋白质的导入，导致ATFS-1或PINK1等蛋白质通过TOM复合物的逆转录转位，分别诱导UPRmt或自噬。最后，在细胞周期和代谢信号中，TOM亚基的磷酸化调节蛋白质的进口能力。TOM复合物的磷酸化状态是否会影响蛋白质的质量控制还有待研究。作者开始了解蛋白质运输到线粒体的质量控制。然而，未来的研究必须进一步揭示控制线粒体蛋白稳定的分子机制。
原文链接：https://doi.org/10.1038/ s41580-020-00300-2
