近日，斯坦福大学医学院Thomas A Rando课题组的Daniel I Benjamin和Jamie O. Brett合作在Cell Metabolism上发表了题为Multiomics reveals glutathione metabolism as driver of bimodality during stem cell aging的研究型文章。此研究发现，谷胱甘肽代谢水平的高低对维持骨骼肌干细胞年轻化维持具有重要作用，而NRF2和NF-κB之间的拮抗作用参与调节谷胱甘肽的内稳态，这一发现为逆转干细胞的衰老提供了新的靶点。为了探究骨骼肌干细胞衰老的过程及其背后的分子机制，研究人员分别从4月龄（成年）和22月龄（衰老）小鼠骨骼肌内分离出静息态的肌肉干细胞，接着进行了转录组学，蛋白组学，代谢组学以及表观遗传组学等多个层面的高通量分析。多组学分析结果显示，在衰老过程中，谷胱甘肽代谢（glutathione: GSH metabolism）发生显著差异。此外，研究人员还在单细胞水平上验证谷胱甘肽代谢在衰老骨骼肌干细胞的变化，他们用ThiolTracker Violet 分子探针在活细胞内标记谷胱甘肽【5】，结果显示伴随着骨骼肌干细胞的衰老，GSHlow的细胞比例逐渐增加，而GSHhigh的细胞比例逐渐降低。相比于GSHhigh 的细胞类群，GSHlow的肌肉干细胞增殖能力显著降低，易于走向凋亡。为了进一步探究调节谷胱甘肽代谢水平高低的分子机制，研究人员还对年轻小鼠的骨骼肌干细胞以及衰老小鼠体内的GSHlow和GSHhigh的骨骼肌干细胞进行了转录组学分析。研究发现氧化应激相应因子NRF2 在GSHhigh的骨骼肌内高表达，促衰老的转录调控因子NF-kB和Smad3在GSHlow的细胞类群里高表达。由于NRF2和NF-κB之间存在相互拮抗的关系，因此推测NF-kB可能会抑制NRF2的表达进而影响谷胱甘肽的代谢。接着，研究人员分别用NF-kB的抑制剂（JSH-23）和拮抗剂（antisense morpholino: AMO) 在体外细胞水平和体内活体水平分别验证了NF-kB可以通过拮抗NRF2的表达调控谷胱甘肽代谢，进而调节骨骼肌干细胞的增殖和凋亡，影响骨骼肌的损伤修复。综上所述，此研究揭示了NF-κB和NRF2之间相互拮抗调控谷胱甘肽代谢的分子机制，同时阐述了谷胱甘肽代谢在骨骼肌干细胞衰老过程中的重要作用，为进一步理解干细胞衰老和逆转老年骨骼肌再生能力衰退提供了强有力的潜在治疗靶点。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.02.001
