1月19日，来自美国纽约Weill Cornell Medicine的Ari Melnick研究组在Science上发表题为BTG1 mutation yields supercompetitive B cells primed for malignant transformation的文章，就上述问题进行了系统研究。
BTG1（B cell translocation gene 1）突变是生发中心B细胞淋巴瘤的特异性突变之一，并且其致癌能力可以说是具有细胞特异性。学界认为，BTG1突变可以在遗传水平定义一类BLBCLs亚群，且这一亚群难于治疗。首先，作者构建了B细胞条件性突变BTG1【Gln36→His (Q36H)】的小鼠，Btg1Q36H 细胞大量取代野生型B细胞，尤其是在生发中心中。这一竞争能力是由MYC依赖的生长信号所诱导的。野生型BTG1与多种mRNA相结合，包括MYC以及MYC的靶标基因，而这一功能在Btg1Q36H中明显缺失。BTG1突变可以促进MYC的mRNA装配至多聚核糖体（polysomes）之上，并且，在人类和小鼠中，微微上调MYC蛋白诱导水平以及MYC+B细胞比例。这些结果表明，BTG1突变的细胞响应滤泡辅助性T细胞的阳性克隆选择信号阈值较低。尤其值得注意的是，Btg1突变的生发中心B细胞细胞周期时程也有所变化，即S期加快，进入下一个细胞周期循环的时间也缩短。随后，作者通过Bcl2驱动的小鼠淋巴瘤模型，发现Btg1Q36H显著提升了发病概率，缩短了生存时长，并且，诱导小鼠产生侵入型DLBCL样淋巴瘤。Btg1Q36H淋巴瘤高度克隆扩增，并且进行高频突变，并且，随着时间延长，选择和突变循环的增加而展现出淋巴瘤发生轨迹。最后，作者通过来源于病人的数据分析，也确定BTG1突变是一类强DLBCL驱动因子。综上所述，作者的工作指出，在获得性免疫响应中，BTG1担任着类似守门人的角色，也就是可以作为B细胞自然选择走向的决定性因素之一。BTG1突变以及造成的下游靶标变化可以导致一系列影响，在生发中心B细胞的反复循环之中，驱动细胞癌变。https://doi.org/10.1126/science.abj7412
