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使用泛癌数据集研究TRP相关基因的转录组水平和基因组突变水平

今天给大家介绍一篇2022年5月发表在ngj genomic medicine(IF:6.083)上的一篇文章。本研究作者使用泛癌数据集研究TRP相关基因的转录组水平和基因组突变水平。


Pan-cancer analyses reveal the genetic and pharmacogenomic landscape of transient receptor potential channels

泛癌分析揭示瞬时受体电位通道的基因组和药物基因组情况


摘要

瞬时受体电位(TRP)通道由多种离子通道组成,在细胞内钙的调节中发挥重要作用。已有研究表明TRP通道在肿瘤发展中起到重要作用。然而,对于TRP在不同癌症类型中的遗传和药物基因组学情况仍然不是十分清楚。在本研究中,作者全面分析了33种癌症类型的超过1万名患者的TRP基因的遗传和转录组水平。作者揭示了TRP基因的体细胞突变和拷贝数变异,尤其是位于TRP基因跨膜区域的突变可能是有害突变。基因组突变与TRP基因转录调控失调有关,TRPM2,TRP8和TPRA1在癌症中具有一定程度的调控失调。发生TRP基因改变患者的缺氧打分,TMB,肿瘤分期和分级较高并且生存期较差。作者的研究为33种癌症类型TPRs的基因组和转录组水平提供信息,可以指导TRP基因在癌症中的作用。鉴定具有广泛基因组改变的TRP基因有助于预测和个性化治疗癌症。


流程图

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结果

1.  数据集的获取和下载

从HGNC数据库获取28个TRP基因,从UCSC数据库获取33种癌症类型的体细胞突变数据集和CNV数据集。从ICGC数据库获取31种癌症类型的基因突变频率。


2. 泛癌的TRP基因的基因组改变

作者将收集的28个TRP基因分为6个亚家族(图1a)。序列分析表明来自同一亚家族的基因具有高度相似性。随后,作者分析了33种癌症类型的体细胞突变水平和CNV情况,作者发现在泌尿相关癌症类型中TRP基因的突变频率较低,但是在胸外科,消化内科,妇科和皮肤癌等癌症类型中TRP基因的突变频率较高(图1b)。ICGC数据集的结果与之类似。此外,作者研究了TRP基因跨膜区域与其他区域突变水平的差异,尽管两个区域的突变水平类似但是跨膜区域的突变更有可能是有害突变(图1c),作者确定了TRPA1中的13个有害突变(图1d)和TRPM2中的12个有害突变。CADD打分分析表明,跨膜区域突变的CADD打分较高。这些结果表明,癌细胞可能会选择性地改变跨膜区域来干扰TRP信号转导。CNV分析表明,不同癌症类型的TRP基因的CNV频率较高(图1e)。

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图1 TRP基因的基因组改变


3. TRP基因的转录失调

转录组分析表明有27个TRP基因至少在1种癌症类型中差异表达(图2a),有一些TRP基因在多种癌症类型中上调或下调,例如,TPRM2在肿瘤样本中高表达并且在正常样本中表达(图2b和2c)。

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图2 TPR基因的转录失调


此外,作者鉴定到TRPM8在肝癌和前列腺癌中高表达(图3a和3d)。TRPA1和TRPM3在相应的组织中表达失调(图3b-3f)。

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图3 TRP基因在不同癌症类型和组织中的表达水平


4. TRP基因失调的临床相关性

尽管发生TRP基因组改变和未发生改变的患者中性别,种族和患者体重没有显著差异(图4a-4c),但是发生TRP基因组改变患者的缺氧打分和TMB较高(图4d和4e),并且肿瘤分期和分级较高(图3f和3g)。此外,发生TRP基因组改变的患者生存期较差(图4h和4i)。

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图4 TRP基因组改变与临床的相关性


此外,TRP基因表达水平与患者的总生存期相关。例如,TRPM2,TRPA1和TRPM8的表达水平分别于22,16和19种癌症类型的生存期有关(图5)。这些结果表明TRP基因可以作为癌症的预后标志物。

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图5 不同癌症类型的HR


5. TRP基因的功能通路

GSEA分析表明有27个TRP基因与至少一个癌症标志通路有关(图6a)。大部分TRP基因与G2M检查点和MYC靶点通路有关(图6b和6c,图7)。TRPM家族与G2M检查点通路正相关,而TRPC家族与通路活性负相关(图6b和6c)。此外,TRPM家族与MYC靶点通路正相关,而TRPC家族与通路活性负相关(图7)。

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图6 TRP基因的功能通路


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图7 TRP基因富集于MYC靶点


6. TRP基因的潜在治疗作用

接下来,作者研究TRP基因表达水平与药物活性的相关性,有一些TRP基因的表达水平与药物活性具有相关性(图8a)。有12个TRP基因与药物靶点,例如EGFR,BRD2,AKT1和ERBB2具相关性(图8b)。

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图8 TRP基因的潜在药物靶点


结论

总的来说,作者全面分析了泛癌中TRP基因的体细胞突变水平,CNV情况和转录组水平失调情况。为不同癌症类型中TRP通路提供全面的信息,为将来的癌症治疗和靶点鉴定提供有价值的信息。



来源:生信发文助手

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