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基于肿瘤微环境构建的风险模型文章解读

近年来,预后模型的生信文章层出不穷,内容也是五花八门,今天蟀小伙儿就和大家一起研究一篇今年发表在Oncogene上的经典文献,这篇文章从肿瘤微环境入手,构思巧妙,可复现性强,希望能给想做预后模型项目但又无从下手的小伙伴提供一些灵感~

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数据来源

TCGA:TCGA-LUAD
GEO:GSE3141,GSE30219,GSE31210,GSE37745和GSE81089

流程图

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结果简述

一、免疫/基质评分的计算及其与患者临床特征的相关性

作者首先通过ESTIMATE算法计算出患者的免疫评分和基质评分,接着比较肿瘤与正常组织中两种评分的差异,如图A,B所示,两种评分在肿瘤和正常样本中存在显著差异且在正常样本中评分更高。接着,作者探索了不同临床特征中两种评分的差异(下图C-E)。

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接着作者绘制了免疫和基质评分的生存曲线(图F,G)以及其与肿瘤纯度的相关性(图H),结果表明,两种评分均为保护因素且与肿瘤纯度呈显著负相关。

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二、TME风险模型的构建

作者通过差异分析得到了与免疫和基质评分相关的差异基因(下图A,B),接着通过WGCNA算法得到与免疫和基质评分相关的模块(图C,D),将模块里的基因与差异基因取交集后,对交集基因分别进行Lasso回归分析,得到与免疫和基质评分相关的核心基因(图E),将这些基因取并集并进一步筛选出具有预后价值的基因,通过StepCox回归分析,作者最终得到了一个由8个基因组成的TME预后模型。

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三、TME风险模型的预后价值
得到TME风险模型后,作者进一步探索了模型的预后价值,单因素和多因素Cox回归分析表明该模型具有独立的预后意义,ROC曲线和C-statistics分析表明该模型具有很高的准确性和稳定性,K-M生存分析表明,该模型是肺腺癌预后的危险因素。

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四、TME模型与 LUAD 免疫特征密切相关
为探究TME模型相关的潜在的功能和分子机制,作者使用GSEA算法进行GO、KEGGE富集分析,结果表明,该模型与肿瘤和免疫相关通路密切相关(图A),相关性分析表明,该模型与免疫和基质评分呈负相关,与肿瘤纯度呈正相关(图B)。

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在确定了模型与免疫的密切联系后,作者顺理成章的进行了免疫相关分析,首先,作者探索了TME风险评分与免疫检查点和HLA家族基因的关系,结果表明TME风险评分与大多数免疫检查点和HLA家族基因显著相关(图C,D)。

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接着,作者基于多种方法(Xcell,CIBERSORT,TIMER)分别评估了肺腺癌中免疫细胞的浸润丰度,并基于多组学数据,绘制了肺腺癌的突变景观。如下图所示,TME风险评分与大多数免疫细胞的浸润丰度显著相关,且与LUAD的突变景观关系密切。

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五、TME模型与 LUAD 突变

考虑到TME风险评分与突变的密切联系,作者进一步探索了TME评分与LUAD突变的相关性。如下图A所示,随着TME评分的增高,LUAD患者的体细胞突变,同义突变和非同义突变数量均显著升高(图A)。作者筛选出19个TME高低风险组中有显著差异的突变基因,进一步探究它们之间的相关性,结果表明,这些基因存在明显的共突变现象,且与低TME风险组相比,高TME风险组中的共突变数量更高(图B-D)。最后,作者也探究了高低风险组中不同突变类型所占的比例,结果如图E所示。

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六、TME模型与免疫治疗

考虑到TME模型与免疫的密切联系,作者进一步探究了TME风险评分与LUAD免疫治疗的联系,TIDE和IPS的结果表明,低TME风险评分预示着更好的免疫治疗效果。作者也探索了与TME评分相关的潜在治疗药物,结果如图A所示。

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小结

本文从肿瘤微环境入手,选题新颖,基于多种算法构建了一个综合而稳定的肺腺癌预后模型,同时基于多组学数据,综合分析了该模型对于预后,免疫,突变的预测价值,本文的亮点在于选题的新颖和综合而丰富的上游分析(即模型的构建过程),这也是本文能够发到一区的重要因素。另外,本研究所使用的各种分析方法难度不是很高,具有很高的可复现性,希望能够对大家有所启发


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