文章来源：医学论文与统计分析
12.21日，位于浙江省温州市的温州医科大学，作为以第一单位在国际顶级临床医学期刊JAMA（美国医学会杂志，影响因子56.27）发表一篇长篇研究成果，阐明了不同麻醉方法对老年患者术后脑功能的影响。
实在难得！不容易！而且不是温州医科大学著名的眼视光医学而是麻醉学。
温州医科大学是地方高校，那么他们是如何做到的，有哪里值得我们借鉴的地方？当然郑老师也关心下他们的统计学方法！
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由于器官功能下降，生理储备降低，老年患者手术麻醉方式及管理的选择一直是医学界争论的焦点。传统观念认为全身麻醉会影响老年患者的脑功能，因此大多数医生偏向采用局部麻醉，但局部麻醉产生的恐惧、疼痛等生理和心理压力，对患者愈后会产生严重影响。
为了探讨全身麻醉方法是否会影响老年患者的脑功能，温医大连庆泉教授团队自2014年起，采用多中心、随机对照试验设计，设置严格的受试者入选和排除标准，纳入950例老年髋部骨折患者术进行研究。
研究对象以1：1被随机分为全身麻醉组（476例）和局部麻醉组（474例），主要结局指标是术后前 7 天内谵妄的发生率，次要结局包括谵妄严重程度、持续时间和亚型、术后疼痛评分、住院时间、30 天全因死亡率等。结果发现：在 950 名随机患者（平均年龄 76.5 岁；247 名 [26.8%] 男性）中。主要结局指标方面， 局部麻醉组 29 名 (6.2%) 和全身麻醉组 24 名 (5.1%) 发生术后谵妄（未调整风险差 [RD]，1.1%；95% CI，–1.7% - 3.8%；P = 0.48；RR=1.2 [95% CI，0.7 - 2.0]；P = 0.57]）。次要结局也无一取得阳性结果，其中 谵妄的平均严重程度评分分别为 23.0 和24.1（差值=–1.1；95% CI，–4.6 至 3.1）。
因此，通过研究证实了局部麻醉和全身麻醉对老年髋部骨折患者术后谵妄的率、谵妄类型及严重程度的影响没有差异。这一发现对麻醉方式选择提供了重要参考，也将对老年患者麻醉管理产生深远影响。JAMA同期专家述评认为，该研究改变了“全麻会引起老年患者脑功能紊乱”的传统观念，为临床实践提供了重要指导
当然，首先能够发表文章到JAMA杂志，是一个团队综合能力的体现，这包括它的团队、资金还有他们的社会关系。温医大虽然是一家地方高校，但其麻醉学科的实力，全国排前十。资金、人脉都不在话下，所以这项在全国9家附属医院举办的多中心随机对照研究才能顺利进行。其次，当然更关键的是研究主题的价值，一般来说一篇文章能够同期附加评论，足够能够说明这篇文章的价值了！并且，这还是个阴性结果！若非有重大意义，恐怕一个阴性结果是很难发表到顶级期刊。
现在我从研究设计和统计分析来讲讲！不妨可以看看，这个研究有哪些地方值得大家学习和参考。第一，这是个实效性临床试验（pragmatic trial）。最近几年，由于更接地气，更贴近于临床实践，实效性临床试验也被认为是真实世界临床研究的一种而广受欢迎。如果设计得当，更能够得到国外审稿人的青睐。现在很多人觉得临床试验必须要严格纳入和排除标准，其实不然，很多时候贴近临床真实情况的纳入排除标准，符合临床情况的干预措施更具有价值。
第二，研究者提供了详细的研究设计方案和事先的统计分析计划，并提前发表Protocol文章。这应该是高质量论文的先决条件了！不过，我还是看出中国学者研究protocol和美欧国家的差异了，别人动辄上百页的protocol，而中国的统计分析计划才11页。倒也不是说我们写得肯定不够，但我想顶级期刊显然的研究方案越详细越好。
第三，这个项目背后是一个国际间合作团的队支持。这是温州医科大学发表能够发表JAMA文章十分重要的原因。来自英国的伯明翰大学的团队是共同第一通讯作者，而且主导了统计分析。没有英国团队的支持，审稿人很可能眼光是偏色的。第四，坚持到底，这个项目历经5年之久，且样本量高达900多例。一个多中心项目能够坚持5年，实在难能可贵！首先，我总是在不同场合强调：好的临床试验，你必须要明确，第一，你的主要结局指标是什么？第二，你的分析集是什么？
主要结局决定样本量和统计分析方法，主要结局是术后前 7 天内谵妄的发生率，因而一般情况下会根据两组率的样本量计算方法来获取样本量，这个项目也是如此；两组的比较也有相应的统计学方法。而这篇文章的统计学方法同样是值得我们学习，这个稍后再讲。对于国内的研究者，我想对你说，如果你的研究没有认真思考你的主要结局指标，那意味着你今后做临床试验很可能是一个失败的产品！第二，你的分析集是什么？我们很多时候做临床试验，只拿有效案例来统计分析。所谓的有效案例，他们信息齐全，随访到底，严格执行我们干预方案。实际上，这个有效案例对应的分析集是“符合方案集”，也就是符合干预方案的参与者。不过，一般临床试验更建议采用意向性治疗分析集或者差不多概念的全分析集。于是，这篇文章写到：Patients were analyzed according to their randomization group in the full analysis set(all patients randomly assigned to receive either anesthetic technique were included) 。全分析集几乎会带来研究对象数据的缺失，所以对于缺失数据的处理必须摆在统计分析计划中，于是该文继续写到：
In the primary outcome analysis, postoperative delirium, the missing values in Full Aanlaysi Set will not be imputed.这意味着该文并没有进行数据填补。但是没关系，只要我们交代了就行。缺失就缺失！只要缺失比例在5%以内，基本上没什么影响。
那么主要结局指标应该采用什么方法呢？这个研究采用的指标的分类变量，比较的是两组率。一般来说，两组率比较的统计学方法是卡方检验或者Fisher检验。不过我看到摘要的时候，我猜到该文章采用的主要方法是可能是log binomial回归，或者是Poisson回归。没错，最后该文用了log binomial 回归！Relative risks (RR) with 95% CIs were calculated using the log-binomial model for the categorical variables.什么是log binomial 回归？为什么用这个方法？实际上，在高端的临床试验论文，卡方检验并不足够，因为多中心临床试验往往需要至少校正中心效应。若要校正其它变量带来的偏差，得上回归！回归嘛，一般人会想到logistic回归，不过logistic回归只能计算OR值。而作为前瞻性研究，我们更希望计算RR值，而log binomial回归和Poisson回归可以实现！本文构建了三个log binomial回归模型，分别是未校正、校正中心效应、校正年龄等其他分层因素。
此外，我也建议在随即对照研究两组率比较的时候，同时计算相对效应和绝对效应。相对效应是率差，绝对效应是RR值，一般两个结果一致，这篇文都呈现了。如此，读者可以各取所需。
该文章还有一个亮点是post hoc分析，post hoc分析就是事后分析，俗称马后炮分析，是一种结论不可靠的分析。那么作为不可靠的马后炮分析，为什么能够成为亮点呢？咱们不擅长马后炮分析，但实际上又在不断地进行马后炮分析。马后炮分析的原因是我们事先课题设计时没有考虑到一些分析策略，然后在数据分析时候再着手进行探索（其实我们大多数人都这么干对不对！！！）。我说我们不擅长该方法，是因为我们往往把马后炮分析当做一个正常的行为，把它的结果当成宝贝。什么样的马后炮分析是好的事后分析呢？在一篇论文正式写出来，并轻视它的分析结果。也就是说，事先没有考虑到不要紧，大大方方正视它即可！
正如该文章，We conducted post hoc analyses for using linear and logistic mixed-effects techniques to assess anesthesia treatment group on the incidence of postoperative delirium。
最后，我们还不得不面对一个多个结局指标多重填补的问题，怎么解决？很简单，带一句话即可：Because of the potential for type I error due to multiple comparisons, findings for analyses of secondary outcomes should be interpreted as exploratory。这句话放之海内皆准！
