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这篇论文教你蹭上诺奖的热点的思路

10 月 4 日,2021 年诺贝尔生理学或医学奖授予 David Julius 和 Ardem Patapoutian,以表彰他们在人体痛温觉和机械压力刺激等基础研究方面的开拓性贡献。


获得诺奖的主要研究内容包括 TRPV1、TRPM8 和 PIEZO1、PIEZO2,解释了 TRP 影响人体感受冷热温度觉(包括疼痛觉)以及 PIEZO 影响人体压力感觉的神经传导。


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图片来源:诺奖官网



基础 or 临床,都可以利用诺奖成果


今年的诺奖侧重于阐述 TRP 和 PIEZO 的生理功能。


根据近 5-10 年来相关 SCI 顶刊的研究报道,目前的研究趋势仍以基础研究多见,诸多未知的生理功能和特性的开发探索可能仍将持续成为一大热门研究方向。


相关临床研究亦不鲜见,在一些临床随机对照试验中,消化、呼吸方面有较突出的成果表达,在其他次级学科中也有不少论文产出,具有较为广阔的研究前景。


以下,笔者分别整理了一些基础与临床研究的高分论文,希望可以给大家打开一些科研新思路。



有关 TRPV1 的研究


1. 基础研究


在基础研究方面,对 TRPV1 的结构与基础生理功能研究相对趋于完善,对 TRP 家族其他成员(如 TRPV4、TRPV6)以及特定疾病的致病机理与 TRPV1 的相关性研究还有待探索深入。


2016 年,我们的华人科学家程亦凡教授就和本次诺奖得主 David Julius 教授作为共同通讯,在 Nature 上发表了一篇题为 TRPV1 structures in nanodiscs reveal mechanisms of ligand and lipid action 的研究论文。


文章以冷冻电镜技术解析了全长 TRPV1 关闭态和开放态的结构,揭示了 TRPV1 从关键变构调节位点的释放来引发通道激活的机制,即双门通道激活机制,由此开创了研究蛋白结构及蛋白与蛋白间相互作用的「冷冻电镜时代」。[1]


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图片来源:文献截图


2019 年,Cell 上发表了一篇题为 Cutaneous TRPV1+ Neurons Trigger Protective Innate Type 17 Anticipatory Immunity 的研究论文,显示皮肤的 TRPV1 神经元刺激能够激活机体的免疫反应,主要研究对象是 17 型免疫细胞。


文中提到,我们的皮肤在经受刺激后,相应区域的 TRPV1 神经元会激活,启动局部皮肤的 17 型免疫反应,同时经反射弧,在邻近区域的皮肤产生相同的免疫反应。


但是经皮肤感受器传入的 TRPV1 神经元及其亚群是否能够触发整个机体的 17 型或其他类型(如 1 或 2 型)的免疫反应,甚至一些与 17 型相关的自身免疫性皮肤病(如银屑病)的研究,都有待进一步探索。


作者认为,探索这种机制在自身免疫性皮肤病和其他屏障组织中的参与过程极有可能发现相关领域的重大成果[2]


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图片来源:文献截图


2. 临床研究


在临床研究方面,近年来的研究重心倾向呼吸和消化道疾病,但正如诺贝尔奖官方报道所述,TRPV1 在慢性疼痛领域的开发应用或许会成为一大趋势。


2014 年,在 1 区 J Allergy Clin Immunol(IF = 10.790)上发表了题为 Transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) antagonism in patients with refractory chronic cough: a double-blind randomized controlled trial 的一项随机对照试验。


研究者评估了 TRPV1 拮抗剂对难治性慢性咳嗽的镇咳作用,这是首次评估 TRPV1 拮抗剂作为患者镇咳药的研究,值得注意的是,这项研究的结果报告是阴性的!


研究者在观察 21 例入组患者后发现虽然有证据表明 TRPV1 可能是慢性咳嗽的诱发机制,但使用 TRPV1 拮抗剂并不能改善患者的咳嗽症状,由此作者产生了以下思考:


TRPV1 受体激活可能不是咳嗽的决定性因素,接下来的临床研究方向可能指向更有效的拮抗剂、更长的给药时间或两者是否仍然对难治性慢性咳嗽有效,以及 TRPV1 拮抗剂是否可用于其他类型的咳嗽。[3]


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图片来源:文献截图


2016 年,在 1 区 Gastroenterology(IF = 22.680)上发表了题为 Histamine Receptor H1-Mediated Sensitization of TRPV1 Mediates Visceral Hypersensitivity and Symptoms in Patients With Irritable Bowel Syndrome 的一项随机对照试验。


研究包括两大部分,其一是 3 名肠易激综合征(IBS)患者+15 名健康志愿者的直肠活检标本,通过小鼠正弦根结节神经元的钙成像对标本的 TRPV1 的敏感性、代谢物乙醛和其他超分子进行评估检验;其二是在此基础上开展了包含 34 名受试者的双盲试验。


研究结果认为,组胺或其代谢物能够通过 HRH1 激发 TRPV1 的敏感性,这一生理病理机制是 IBS 患者内脏疼痛的关键,提出针对性的 HRH1 靶向药物可能是治疗 IBS 的新方法。
[4]


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图片来源:文献截图



有关 PIEZO 的研究


相对而言,对 Piezo 的生理结构与功能的相关基础研究近年来呈现出大量喷涌的趋势。


2017-2019 年,Nature 陆续发表了好几篇有关 Piezo 结构的论文,其中较为具有代表性的文章包括美国科学家发表的 Structure of the mechanically activated ion channel Piezo1 一文与我国科学家发表的 Structure and mechanogating mechanism of the Piezo1 channel 一文。


前者在冷冻电镜下首次获得 Piezo1 处于关闭状态下的构象的三维结构,研究者指出,对 Piezo1 处于不同的构象下的三维结构以及明确其每个部分具有怎样的生理功能将是接下来研究的重点,并且此项研究为 Piezo1 致病基因的靶向治疗,如遗传性口形细胞增多症等指明了方向。 [5]


后者则进一步解析了 Piezo1 的三维结构,提出其类似杠杆原理进行机械门控的精细机制,推动了对 Piezo 分子机制的解读,[6]并在后续的研究中阐释了 Piezo 的相关药理学原理,为小分子药物治疗提供了新的研究思路。


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图片来源:文献截图

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图片来源:文献截图


2020 年,Nature 再发相关研究,题为 PIEZO2 in sensory neurons and urothelial cells coordinates urination,确定了 Piezo2 是泌尿功能的关键机械传感器,同时发现缺乏功能性 Piezo2 的人和小鼠都会出现膀胱控制受损,在人当中,还会产生膀胱充盈感觉不足的症状。


该研究为进一步确定尿道上皮细胞与控制排尿的感觉神经元之间的联系奠定基础。[7]


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图片来源:文献截图


另一方面,Cell 在今年发表了一篇题为 A role of PIEZO1 in iron metabolism in mice and humans 的研究。


研究认为 Piezo1 在小鼠和人体的铁代谢中均有重要作用,由于该基因蛋白的变异可能造成铁代谢紊乱,甚至产生遗传性干瘪红细胞增多症这一罕见病,该研究为缺铁性疾病的治疗提出了新的研究思路。[8]


值得注意的是,PIEZO 临床方面的研究暂未见到重磅高分的顶刊文献报道,大佬给我们提供的科研思路可以从基因相关罕见病、小分子药物治疗等方向入手。


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图片来源:文献截图


探索与发现是科学研究永恒的主题,正如诺贝尔奖奖章上镌刻的至理名言:「新的发现使生命更美好」。


基础研究揭示自然的奥秘,临床研究推动人类的进步。


本文作者:小燕子爱学习,科研论文时间


参考文献:

[1]Gao Y, Cao E, Julius D, et al. TRPV1 structures in nanodiscs reveal mechanisms of ligand and lipid action. Nature. 2016 Jun 16;534(7607):347-51.

[2]Cohen JA, Edwards TN, Liu AW, et al. Cutaneous TRPV1+ Neurons Trigger Protective Innate Type 17 Anticipatory Immunity. Cell. 2019 Aug 8;178(4):919-932.e14.

[3]Khalid S, Murdoch R, Newlands A, et al. Transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) antagonism in patients with refractory chronic cough: a double-blind randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2014 Jul;134(1):56-62.

[4]Wouters MM, Balemans D, Van Wanrooy S, et al. Histamine Receptor H1-Mediated Sensitization of TRPV1 Mediates Visceral Hypersensitivity and Symptoms in Patients With Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology. 2016 Apr;150(4):875-87.e9.[5]Saotome K, Murthy SE, Kefauver JM, et al. Structure of the mechanically activated ion channel Piezo1. Nature. 2018 Feb 22;554(7693):481-486.

[6]Zhao Q, Zhou H, Chi S, et al. Structure and mechanogating mechanism of the Piezo1 channel. Nature. 2018 Feb 22;554(7693):487-492.

[7]Marshall KL, Saade D, Ghitani N, et al. PIEZO2 in sensory neurons and urothelial cells coordinates urination. Nature. 2020 Dec;588(7837):290-295.

[8]Ma S, Dubin AE, Zhang Y, et al. A role of PIEZO1 in iron metabolism in mice and humans. Cell. 2021 Feb 18;184(4):969-982.e13.




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