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神经胶质瘤与巨噬细胞相互作用相互影响的综述

人类巨噬细胞虽然是天然的免疫细胞,但却包括生物学功能截然不同的两种亚型。M1型巨噬细胞具有促炎反应,有抗肿瘤和细胞毒性的作用。而M2型巨噬细胞则可以抗炎症反应,修复受损组织。所以M2型巨噬细胞就为肿瘤的生存提供了有力的环境因素,所以越来越多的研究人员从肿瘤本身的治疗转向肿瘤微环境的纠正。今天给大家带来的就是一篇神经胶质瘤与巨噬细胞相互作用相互影响的综述,同时还梳理出了在单细胞转录组盛行的当下,在领域中已解决的问题和仍需探索的难点。

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1.巨噬细胞是GBM微环境中的重要组成成分

在过去十年中,在阐明成人胶质母细胞瘤(GBM)的起源、基因组分布和基因表达谱方面取得了显著进展。使用单细胞RNA测序(scRNA-seq),可以确定肿瘤间和肿瘤内的高度异质性。目前的靶向抗肿瘤治疗未能在GBM中发挥关键作用的另一个原因是肿瘤微环境(TME)的适应性。在人类或小鼠GBM模型中TME存在大量巨噬细胞,包括骨髓来源的巨噬细胞和大脑内小胶质细胞的髓系细胞群。虽然巨噬细胞也是免疫细胞,但在一些条件下它会成为肿瘤的“帮凶”。有报道证明巨噬细胞促进肿瘤进展,但以巨噬细胞为靶点进行治疗却仍面临巨大挑战。就连当前较为成熟的药物CSF1R抑制剂也仅在幼年小鼠中有显著效果,而在成年复发性GBM患者的临床试验中未能证明有效性。直到Hara等人利用scRNA-seq解析了人类肿瘤、小鼠模型和体外验证技术相结合的方法评估了GBM-TME细胞间的相互作用,才让我们了解到GBM巨噬细胞异质性。


2.巨噬细胞异质性可以引起GBM的MES样变化

此前,利用RNA-seq对GBM亚型鉴定包括原神经型(TCGA-PN)、间充质型(TCGA-MES)和经典型(TCGA-CL)。现在研究人员使用scRNA-seq将GBM中的恶性细胞分为神经祖细胞样(NPC样)、少突胶质祖细胞样(OPC样)、星形胶质细胞样(AC样)和间充质样(MES样)(图1A)。同时发现MES样状态与TCGA-MES亚型具有惊人的相似性;两者都富含巨噬细胞,并显示T细胞的存在增加。为了确定GBM中巨噬细胞数量增加与MES样状态之间是否存在因果关系,研究人员构建了GBM小鼠模型发现四种细胞状态均存在,巨噬细胞在MES样GBM细胞微环境中富集。通过用氯膦酸盐脂质体治疗荷瘤小鼠以清除巨噬细胞,结果发现肿瘤中巨噬细胞和MES样GBM细胞的数量都减少了,说明巨噬细胞在GBM中诱导MES样状态。此外,他们还发现巨噬细胞分泌的肿瘤抑制素M(OSM)通过与GBM细胞上的GP130复合物结合其受体OSMR和LIFR,诱导STAT3信号的激活,从而导致转化为MES样状态,进而诱导巨噬细胞自身的间充质程序(MP-MES巨噬细胞)(图1B)。有研究发现巨噬细胞可以根据从肿瘤细胞接收到的信号改变其表达谱,因此GBM的异质性造成巨噬细胞的异质性。同样巨噬细胞可以塑造肿瘤细胞的表达谱;因此,巨噬细胞和肿瘤细胞之间是相互作用的。

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3.巨噬细胞驱动GBM发生MES样改变的机制

在整个研究中小鼠GBM模型都是由HRAG12V突变引起的,这是成人GBM中罕见的基因改变。同时几乎所有的GBM患者在诊断后都接受了地塞米松治疗,而它对新鲜GBM样本的影响有待确定。同样在没有巨噬细胞的体外肿瘤球体模型中也观察到MES样细胞,这就提出了一个问题,即形成MES样状态有多种机制,如基因突变和TME驱动因子。在这方面,有文献证明肿瘤细胞中NF1基因缺失可增加人类和小鼠GBM模型中的巨噬细胞浸润。用氯膦酸盐脂质体耗竭实验,也发现肿瘤中巨噬细胞和MES样细胞减少。所以在未来的研究中,通过靶向OSM/OSMR相互作用是否会影响荷瘤小鼠的生存时间有待研究。此外研究人员从他们的数据中发现MP巨噬细胞显示CSF1R和CSF3R表达降低,而使用抗CSFR1抑制剂进行的临床试验失败,这表明靶向此途径可能不是MP-MES巨噬细胞的最佳选择


4.领域中有待解决的问题

· MP-MES巨噬细胞与肿瘤细胞的有何种相互作用?

· 如果是这样的话,那么期望拥有的细胞毒性T细胞数量的增加会发生什么,存活的结果会是什么?

· 巨噬细胞在其他细胞状态中也有类似的作用吗?

· 最重要的是,我们下一步该做什么:靶向巨噬细胞或其与某些细胞状态相关的信号,或寻找在所有GBM细胞状态下都有效的泛巨噬细胞治疗靶点?


5.目前领域已有的研究

目前的研究有助于我们了解GBM中的巨噬细胞异质性,并为我们应该进一步研究的新研究开辟了一条途径,包括以下内容:

 (1)定义GBM髓系的分子和功能多样性;

 (2)确定不同的髓系亚群和髓系特异性基因如何影响肿瘤生长、各种GBM细胞和TME状态;

 (3)深入了解髓系亚群如何影响成人GBM特异性驱动基因突变,并受其影响。


展望未来,我们现在的重点应该是创建更好的临床前平台,使用人类GBM特异性突变驱动的小鼠模型验证新的识别靶点。这些临床前模型将使我们能够制定更好的治疗策略,以提供有意义的临床结果。



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