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这篇挪威的自噬综述值得一看

科睿唯安(Clarivate Analytics)前不久刚刚公布了了2020年度SCI期刊的影响因子。作为自噬领域的顶级期刊,Autophagy杂志的影响因子再创新高,历史性地突破了16分。自噬研究的热度由此可见一斑了。


自噬是真核生物特有的依赖于溶酶体的细胞内降解过程。严格划分的话,自噬主要可分为3种类型:巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy, CMA)。其中,广为研究的主要是巨自噬,如果没有特别说明,自噬一般而言指的就是巨自噬。


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早年间,自噬领域主要关注参与自噬过程的核心蛋白,以及调控自噬过程启动的信号网络。围绕上述两大主题,自噬领域鉴定了一系列从酵母到哺乳动物高度保守的自噬蛋白(autophagy-related, ATG)机器,阐明了包括AMPK和mTOR在内的调控自噬启动的信号网络。


近年来,越来越多的实验室开始关注自噬底物。毕竟自噬发挥作用的主要方式是降解底物。包括线粒体、内质网、溶酶体、糖原、脂滴、蛋白聚集体和入侵病原菌等在内的物质均被发现可以通过自噬过程进行降解。以上过程均属于选择性自噬(selective autophagy)的研究范畴。


今年6月底,《Annual Reviews》发表了挪威科学家Terje Johansen教授撰写的重磅综述,详细讨论了近年来选择性自噬领域的重要进展。


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从事自噬研究的大概不会对Terje Johansen这个名字感到陌生。Terje Johansen教授最知名的贡献是发现了第一个也是最重要的自噬受体SQSTM1/p62。值得一提的是,该项研究于2007年发表于很多研究生都不屑一顾的《JBC》杂志。但是,截至目前,该论文总引用次数达到了惊人的3885次。看来,重大研究发现迟早会引起大家重视的。


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下面,笔者就给大家简要介绍一下Terje Johansen教授在这篇重磅综述中围绕选择性自噬到底讲了些啥。



选择性自噬受体


就像刚才提到的,SQSTM1/p62是Terje Johansen教授发现的第一个自噬受体。依据目前的研究来看,SQSTM1/p62可能也是功能最多的自噬受体。根据自噬降解的底物,选择性自噬可分为相应的类型。其中,选择性主要由自噬受体决定。如南开大学陈佺教授鉴定的线粒体自噬受体FUNDC1只能介导线粒体的自噬性降解。


要想成为自噬受体,必须满足两个基本条件:


1. 识别并结合自噬体

2. 识别并结合自噬底物


目前而言,结合自噬体主要通过结合自噬体定位的LC3家族蛋白,LC3家族蛋白上有两个专门结合各类自噬受体的位点,即LDS(LIR-docking site)和UDS(UIM-docking site)。前者主要结合自噬受体上的LIR序列(LC3-interacting region),后者则主要结合自噬受体上的UIM序列(ubiquitin-interacting motif)。


而结合自噬底物也主要有两种方式,一种是自噬受体本身就含有特定自噬底物的定位序列,如线粒体自噬受体FUNDC1本身就是线粒体跨膜蛋白;一种是自噬受体能够识别并结合泛素,从而可以结合泛素化修饰的自噬底物,如SQSTM1/p62通过其泛素结合结构域识别并结合泛素化修饰的蛋白聚集体、受损线粒体和入侵病原菌等。




核心自噬机器的招募


就本质而言,选择性自噬也是自噬,是自噬就需要形成双层膜结构的自噬小体(autophagosome),否则自噬底物无法被完整地包裹起来。那么,问题来了,介导自噬体形成的核心自噬机器如何被招募至自噬底物处呢?


研究表明,很多自噬受体蛋白在招募核心自噬机器的过程中也发挥重要作用。以蛋白聚集体自噬(aggrephagy)为例,自噬受体SQSTM1/p62、NBR1和TAX1BP1均可以直接招募ULK1、FIP200、Beclin-1和ATG5等促进自噬体形成的核心自噬蛋白。


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新的选择性自噬受体的鉴定


从2007年Terje Johansen教授鉴定第一个自噬受体SQSTM1/p62至今,差不多15年过去了,自噬领域发现了越来越多类型的选择性自噬,也相应地鉴定了越来越多的选择性自噬受体。甚至,同一种选择性自噬类型发现了多种多样的自噬受体。如介导线粒体自噬和内质网自噬的受体均不少于5个,而且几乎每年都会发现全新的受体。


然而,有些类型的选择性自噬则仍然没有发现广为接受的自噬受体。其中,较为知名的就有脂滴自噬(lipophagy)。虽然有些研究表明自噬受体SQSTM1/p62等也可充当脂滴自噬的受体,但并未为大家所接受。主要原因是没有坚实的证据表明SQSTM1/p62等可以识别并结合脂滴。相信在不久的将来,真正能够为大家所认可的脂滴自噬受体也会被鉴定。


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展望


Terje Johansen教授认为,在选择性自噬领域仍然有大量的重大问题没有得到很好的回答:


1

不同自噬受体间的区别与相互影响

同一种选择性自噬类型,如线粒体自噬,拥有多种自噬受体,这些不同的自噬受体介导的选择性自噬有没有功能上的区别?这些不同的受体之间是否存在协同作用?



2

选择性自噬的分子机制

由于目前对于选择性自噬的分子机制了解不多,不同的选择性自噬在分子机制上呈现出巨大的差别,未来需要更多更深入的研究,从而描绘出一个更为统一的选择性自噬途径。



3

选择性自噬的生理、病理功能

当今科学界对选择性自噬的生理病理功能知之甚少,零星的研究表明某些类型的选择性自噬可能跟神经退行性疾病相关,然而目前并没有建立坚实的因果关系,未来需要在发育和疾病背景下研究选择性自噬的生理病理功能。


参考文献

Lamark, T., and Johansen, T. (2021). Mechanisms of Selective Autophagy. Annu Rev Cell Dev Biol. 37:1.1–1.27


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