要说生命科学领域单个分子撑起一个领域的，p53说第二，没有其他分子敢说第一。差不多20年前，笔者第一次听到p53的大名。想不到时至今日，p53仍然是生命科学领域的研究热点。笔者在PubMed上以p53为关键词检索了一下历年的相关论文，发现关于p53的总论文数已经超过10万篇了。而且，近10年来，年发文量就从未低于5000篇，其热度可见一斑。

p53作为生物体内著名的抑癌基因，主要作为转录因子调节一系列基因的转录，从而发挥作用。就目前的研究而言，p53的功能几乎参与调控所有的生物学过程，包括细胞凋亡，细胞周期，细胞衰老，细胞分化，细胞迁移，细胞代谢和细胞自噬等等。

令人惊奇的是，当p53基因发生突变后，由于空间构象变化，不仅使得p53失去了抑癌功能，而且突变本身甚至会赋予p53癌基因的功能。目前，围绕突变型p53展开的研究是p53领域的一大热点研究方向。

在今年4月份发表于Cancer Cell（2020 IF: 31.743）的一篇论文中，研究者发现突变型p53通过抑制先天免疫信号通路促进肿瘤的发生。该项研究为突变型p53的促癌作用提供了全新的分子机制。论文发表后，受到了《Science Signaling》等杂志的专文推介。该项研究绝对称得上近年来p53领域的重磅研究发现之一。

Mutant p53 suppresses innate immune signaling to promote tumorigenesis

突变型p53抑制先天免疫信号通路

先天免疫通路是机体防御外来病原体感染的第一道防线，DNA受体通路是先天免疫通路的重要分支。DNA受体通路通过感应细胞中自身或者入侵病原菌来源的DNA，诱导I型干扰素和炎性细胞因子的产生，激活机体的先天免疫反应。cGAS-STING通路是近年来鉴定出来的最为重要的DNA受体通路之一。cGAS通过结合自身损伤的DNA或者外源病原体DNA，合成第二信使cGAMP，cGAMP与内质网定位的接头蛋白STING结合并活化STING，进一步激活TBK1，诱导转录因子IRF3和NF-kB入核，产生I型干扰素和炎性细胞因子。

在本项研究中，研究者发现在表达突变型p53的细胞内敲低/敲除p53均会激活cGAS-STING通路。有意思的是，在表达野生型p53的细胞（A549）内敲低p53，则会抑制cGAS-STING通路。换句话说，野生型p53与突变型p53在cGAS-STING通路中发挥完全相反的作用。

突变型p53的促癌作用依赖于机体免疫系统

搞清楚了分子机制后，研究者返回到肿瘤研究中继续探究突变型p53的可能作用。他们发现，在免疫系统功能完好的小鼠模型中，突变型p53能够显著促进肿瘤的生长；而在免疫系统功能缺失的小鼠模型中，突变型p53则无法进一步促进肿瘤的生长。以上结果表明，突变型p53的促癌作用可能依赖于对机体免疫功能的某种调控。

突变型p53抑制机体的免疫监视功能

研究者发现，如果在表达突变型p53的肿瘤组织中敲低p53，肿瘤的生长受到显著抑制，肿瘤微环境中的免疫细胞的数量也会得到显著提高。有意思的是，在敲低突变型p53的基础上进一步敲低TBK1，肿瘤的生长抑制则会完全解除，肿瘤微环境中的免疫细胞的数量也会显著下降。也就是说，突变型p53对机体免疫功能的抑制作用主要依赖于TBK1代表的先天免疫通路。

高表达TBK1能够完全消除突变型p53对肿瘤生长的促进作用

基于以上发现，研究者推测，如果在肿瘤组织中恢复TBK1的活性可能能够对抗突变型p53的促肿瘤作用。不出所料，在表达突变型p53的肿瘤组织中过表达TBK1能够显著减缓肿瘤的生长速度。此外，肿瘤微环境中的免疫细胞数量也得到了显著回升。

以上研究结果表明，在表达突变型p53的肿瘤类型中，靶向激活TBK1可能会产生不错的治疗效果。

总结而言，该项研究发现了“老”分子p53的“新”功能，即突变型p53在当下无比火热的肿瘤免疫中发挥负向调控作用。该项研究是近年来p53领域屈指可数的亮点发现之一，极大地拓宽了学术界对p53的认识，同时也为突变型p53相关的肿瘤类型提供了全新的潜在治疗靶点。

文章来源：解螺旋

参考文献：

Ghosh, M. et al. Mutant p53 suppresses innate immune signaling to promote tumorigenesis. Cancer cell, 2021, 39, 494-508 e495.