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阴性结果的高分meta分析

近日,美国加利福尼亚大学的M Maria Glymour教授在英国医学顶级期刊BMJ(IF 30.323)发表了一篇题为“Effect of reductions in amyloid levels on cognitive change in randomized trials: instrumental variable meta-analysis”的辅助变量荟萃分析。研究结果暗示淀粉样蛋白靶向药物并未实质性地改善认知。


研究方法


数据来源

利用数据库Alzheimer Research Forum (alzforum.org)查找有关于治疗阿尔兹海默症和轻度认知障碍症状的淀粉样蛋白相关药物。然后在ClinicalTrials.gov查找相关临床试验。临床试验的状态为完成、终止或“活跃,不再招募”。未设定安慰剂组,未用淀粉样正电子发射断层影像检测大脑淀粉样蛋白,未观察随机组中认知分数的变化的临床试验不允许入组。


研究选择

本研究中,作者排除了NCT01227564试验-标准摄取比值(SUVR)作为临床治疗结果时没有差异。有条件时,作者从ClinicalTrials.gov,同行评议的论文,或者其他公开资料,如新闻稿中获取数据。


当数据无法在线使用时,作者直接用电话和邮件联系了制药公司获取相关数据。BAN2401(NCT01767311)临床试验的数据资料来自Eisai制药公司。Aducanumab(NCT02484547)和ENGAGE (NCT02477800)来源于新闻稿。研究数据收集截止至2020年4月30日。


数据提取分析

首先,作者在对药物进行分类后,评估淀粉样蛋白水平减少对认知改变的影响,然后得出一个汇总的预估结果。为了解释每次试验中登记人群和随访时间的差异,作者评价了在标准化摄取值比率没有改变的情况下,在每次试验中认知的预期变化。通过汇总试验结果,作者假设降低淀粉样蛋白水平对认知功能的影响不因淀粉样蛋白β的靶向机制(即药物)而改变。


此外,研究分析是以这些药物主要通过降低淀粉样蛋白水平的假设为前提的。如果一种药物既能有效降低淀粉样蛋白水平,又能通过其他机制改善认知能力,作者将其归因于淀粉样蛋白减少减缓认知能力下降的效果。


接着,作者又对抗体药物进行了敏感性分析,并对BAN2401和aducanumab进行了未发表的试验。如果条件允许,该分析重复使用了替代认知结果(临床痴呆评定量表(CDR-SB))和各种版本的阿尔茨海默病评估量表-认知分量表(ADAS-Cog)。


通过淀粉样蛋白正电子发射断层扫描中的示踪剂分层进行敏感性分析,并应用尺度变换来评估不同示踪剂不可比的可能性。为了比较效应量的临床相关性,作者使用了类似的评估程序,基于可获得的分层认知结果的试验,评估载脂蛋白E等位基因携带者对认知变化的影响。


另外研究团队还构建了一个官网,专门用于后续临床试验数据更新。具体网址为https://amyloidintegratingevidence.shinyapps.io/Shiny/


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(图1来源:研究者构建官网截图)


研究结果


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(图2来源:BMJ)


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(图3来源:BMJ)


主要结果


作者初步筛选出34项研究,其中有20项研究,制药研究公司未有回应,所以本研究工入组了14项。在降低淀粉样蛋白水平方面,最有效的药物是0.2-0.3标准摄取比值,而有些药物降低淀粉样蛋白水平的幅度要小得多。本研究给出了0.1标准摄取比值药物的认知评估效果。图3表示0.1标准化摄取值比值单位对8种药物的MMSE评分的影响结果。


所有临床试验结果显示淀粉样蛋白水平变化对MMSE评分没有影响。这些试验的预估结果与淀粉样蛋白水平变化对MMSE评分没有影响是一致。当综合14项临床试验的结果,发现淀粉样蛋白标准摄取值比率减少0.1单位的对MMSE为0.03 (95%置信区间-0.06至0.1)点。综合抗体药物和小分子药物的实验结果也得出了淀粉样蛋白减少对认知没有影响的结果。


结果提示


降低大脑淀粉样蛋白水平的药物在预防和治疗阿尔茨海默病的药物研发中占很大比例。淀粉样蛋白水平降低的证据通常被作为新药物的目标参与的证据,并支持改善认知结果的疗效的承诺。在过去的20年里,许多靶向淀粉样蛋白的药物已经在I期、II期和III期试验中进行了评估。


尽管有两种药物在事后分析中似乎很有希望,但数据尚未发表在ClinicalTrials.gov或同行评议期刊上。在抗淀粉样蛋白药物的试验中发现无效,这就对淀粉样蛋白作为预防和治疗阿尔茨海默氏症的靶点的可行性提出了质疑。然而,每个试验都是单独评估的,没有研究结合所有试验的证据来评估淀粉样蛋白减少是否可能改善认知结果。


这些发现表明,在典型试验的时间框架内,减少淀粉样蛋白水平不太可能有显著的认知益处。这并不能最终否定淀粉样蛋白级联假说,因为淀粉样蛋白减少可能对认知有延迟影响,直到数年后才显现。如果是这样,淀粉样蛋白减少的试验将需要大幅延长临床试验的随访期,以发现其中存在的益处。减少淀粉样蛋白的策略可能对其他患者群体有效——例如,早期阿尔茨海默病患者。


结论


14个随机对照试验的综合结果暗示在大多数临床试验的随访期内,仅淀粉样蛋白水平的降低不太可能实质性地减缓认知能力的下降。综合估计的结果表明,使用抗淀粉样蛋白药物并不是预防或治疗阿尔茨海默病的可行策略,其他潜在靶点可能值得更多关注。

                              

   思考与借鉴


从以上这篇文章可以看出,这篇meta分析论文不长,对于想学习Meta分析的人有很大的借鉴意义。第一,高分meta一定要紧跟研究热点,围绕临床争议点,对未来科研有一定的指向性作用。第二,阴性实验数据也不要放弃,也是可以发高质量论文的。第三,人有多大胆,就有无限可能,meta分析发高分也不是不可能。


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