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40+好文教你如何动态风险分析进行精准医疗

精准医疗 就是医学界的一场革命,它能根据患者的实际情况,提供个性化的精准诊断和精准治疗,让疗效最大化、副作用最小化。最近小编读到一篇由David M. Kurtz等写的关于 动态风险分析 的文章,被里面的思路及手法震撼了!!不愧是发在 Cell 上(40+)的深度好文。


文献:Dynamic Risk Profiling Using Serial Tumor Biomarkers for Personalized Outcome Prediction 使用系列肿瘤生物标记物动态风险分析进行个性化预后预测



一、研究背景及待解决的问题


准确预测长期结果仍然是癌症患者护理的挑战。个别患者的临床护理中,诱发的和动态的危险因素不容易进行多变量分析,并且在先前的研究中基于治疗前或治疗期间某一固定时间点的评估从根本上将患者分为“风险类别”,导致对某些患者的错误分类。

因此本文提出的观点是假设一种在整个疾病过程中准确测量给定患者风险的方法,而不是在治疗前单独确定患者的高危人群,可以更好地解决临床异质性并提供更好的结果预测。


二、研究思路


(1) 本文描述了连续个体化风险指数(CIRI),一种利用时间推移获得的风险预测因子动态确定个体患者预后概率的方法。
(2) 探讨了CIRI在多种疾病动态预后预测中的应用。
(3) 将CIRI与比例风险模型进行了比较。
(4) 进行概念验证分析,探讨如何使CIRI不仅可用于提高预后模型的准确性,而且可用于确定受益于特定治疗的患者亚群。



三、结果


(1)DLBCL个体化疾病风险动态模型的建立 
作者最初使用朴素贝叶斯开发了CIRI,使其能够利用先验知识,对已建立的风险分层工具的性能进行评估,同时能随着时间的推移对预测器进行串行集成。CIRI-DLBCL模型考虑六个互补的风险预测因子,包括三个已知风险因素(IPI、分子起源细胞、中期成像),以及三种ctDNA风险因素(预处理ctDNA水平、EMR和MMR)。当DLBCL作出新诊断时,先评估IPI,提供初始风险估计。额外的风险因素,包括来源细胞和预处理ctDNA,可以进一步细化预处理风险估计。随着治疗的引入,进一步的风险因素,包括ctDNA测量和临时成像可以获得和整合,将进一步更新CIRI个性化的风险估计。


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Figure 1. Design and Motivation for Development of  the Continuous Individualized Risk Index


(2)CIRI结果预测改善DLBCL的IPI和分子反应 
作者利用可用的ctDNA数据对132名患者进行了独立验证队列中CIRI-DLBCL的性能评估。通过比较整个队列(“整体校准”)以及具有相似风险特征的患者亚组(通过校准图和回归)的预测和观察风险来评估模型校准(STAR方法),主要是为了评估了对定量准确性(即“模型校准”)和准确识别结果的能力的预测。与C统计量相比,CIRI对EFS24的预测在IPI上有显著改善。


(3)CIRI对纵向生存数据的扩展
在许多情况下,患者和临床医生可能对治疗过程中的任何时间的生存率更感兴趣。因此作者利用比例风险模型和贝叶斯分析(STAR方法),将CIRI扩展到预测单个患者在任何时间点的存活率。首先根据先前的文献确定模型的参数,给定患者的存活概率并随着更多信息的获得而更新,图2A为具有相似基线特征的两名患者的CIRI预测生存率的模式。此外,虽然CIRI-DLBCL提供了每个患者在每个时间点的定量风险估计,但这些预测也可以分为风险组。此外,作者还构建了一个类似的CIRI-DLBCL模型来预测OS。


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Figure 2. Extension of CIRI to Survival Data


(4)将CIRI扩展到CLL
为了进一步扩展动态风险模型和CIRI,作者探讨了它在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中的应用。将这些患者随机分配到训练组和测试组(STAR方法),并确定了CIRI-CLL的参数,包括CLL-IPI的预测值、中期和最终MRD测量以及治疗选择,使用框架预测随着时间的推移个性化的无进展生存概率(PFS)。然后,评估了CIRI-CLL在独立验证集上的性能。在所有考虑的时间点上,CIRI-CLL对PFS的预测优于C-统计量的CLL-IPI和MRD评估。考虑到更多的受试者和预测,该模型提供了进一步评估CIRI基于预测风险对患者进行分层的能力的机会。考虑到分成10组的所有风险预测,CIRI-CLL显示了患者结果的稳健和定量分层(图3E;p<0.0001)。另外,作者还构建了一个< span="">用于OS预测的CIRI-CLL模型,在超过12个月的所有时间范围内,CIRI-CLL对OS的风险分层预测都有显著改善。


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Figure 3. CIRI Applied to CLL



5)CIRI在乳腺癌新辅助化疗中的应用
作者构建了一个局限性乳腺腺癌(BRCA)的CIRI风险模型,该模型采用新辅助化疗联合确定性手术切除治疗。

CIRI-BRCA再次利用了治疗前和治疗期间获得的风险因素(临床分期、肿瘤分级、雌激素受体和HER2状态)以及对新辅助化疗的病理反应(新辅助治疗和切除后评估的残余癌症负担)。

作者建立了CIRI-BRCA的参数,然后在417名患者队列中评估了模型的性能。最后,CIRI-BRCA的预测结果显示,在12到60个月的时间内,各终点的校准结果都是可接受的。此外,CIRI-BRCA作出的预测比单独使用预处理因素或病理反应评估作出的预测有所改善。CIRI-BRCA对治疗结束时和整个治疗过程中远处无复发生存风险相似的患者进行显著分层。


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Figure 4. CIRI Applied to Breast Adenocarcinoma



(6)相关预测因子对CIRI的影响
CIRI背后的一个假设是先验分布中个体风险预测因子的独立性。为了使用贝叶斯比例风险方法来检验CIRI对这些预测因子的相关性的稳健性,作者模拟了包含每对风险因子之间不断增加的相关性的数据集(STAR方法),并评估了增加相关性对CIRI性能的影响,包括对观察结果的分类和定量校准。CIRI对增加的相关水平保持稳健,C-统计量变化最小,仅在高相关水平下模型校准退化。


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Figure 5. Robustness of CIRI and Comparisons with Proportional Hazard Modeling


(7)CIRI模型与比例风险模型的比较 
作者将CIRI的性能与CLL和乳腺癌数据集中没有先验知识的比例风险模型进行了比较。由于比例风险模型通常需要案例级别的训练数据,因此作者利用每个案例中的验证集来开发和交叉验证该模型。有趣的是,当病例水平训练数据量低(<100例< span="">)时,CIRI优于标准的Cox比例风险模型。然而,随着病例数量的增加,比例风险建模的预测性能与CIRI在区分临床结果(即C-统计量)和模型校正方面的性能趋于一致。


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Figure 5. Robustness of CIRI and Comparisons with Proportional Hazard Modeling


(8)特定疾病亚组的疗效预测
作者希望探讨CIRI能否促进新的预测性生物标志物的开发。基于这种动态评估和预处理风险因素的结合,可以选择针对特定患者的最佳治疗方案。为了模拟这个潜在的用例,作者构建了一个CIRI-CLL模型,将CLL-IPI和中期MRD结合起来,同时无视初始治疗的选择(STAR方法)。在10倍交叉验证框架中将此模型应用于CLL数据集,以确定在过渡MRD时间点后,与替代免疫化疗相比,优先受益于CR的患者。

CIRI-CLL为每种替代疗法的益处确定了参数,能够预测接受每种潜在疗法的患者的结果,并估计在不同阈值下,CIRI定义的高风险和低风险患者组的FCR与非FCR治疗的可能益处。有趣的是,虽然36个月时进展概率>20%的患者被预测受益于FCR,但进展概率<20%的患者没有被预测受益。这种差异效应表明ciri-cll是一种预测性生物标志物。


作者进一步探讨了CIRI在局部晚期HER2+乳腺癌新辅助化疗中识别预测性生物标志物的能力。他将CIRI-BRCA模型应用于多个临床试验的公开回顾性数据,其仅限于HER2+疾病患者,以检查曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重HER2靶向治疗的效果,并应用CIRI-BRCA预测36个月时的无病生存率(DFS)。与CLL的中期MRD相似,对治疗的病理反应不能预测双重HER2治疗的益处。相比之下,CIRI-BRCA的阈值大于15%或小于15%的进展概率确定了一组优先受益于双靶向治疗的高危患者。


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Figure 6. Prediction of Therapeutic Benefit in Subsets of Patients



四、结论


本文描述了连续个体化风险指数(CIRI),一种利用时间推移获得的风险预测因子动态确定个体患者预后概率的方法。作者展示了两种方法——一种是在固定终点预测结果的初始朴素贝叶斯方法,另一种是基于贝叶斯分析和比例风险假设的方法,用于随着时间的推移对结果进行个性化预测。

本文思路之清晰、手段之全面、机制之详尽,从构建个体化疾病风险动态模型,再到对模型的评估,以及将模型扩展到预测单个患者在任何时间点的存活率,实现精准医疗,最后再将模型应用到不同疾病中,即再次评估模型性能,可以说是教科书级别的思路。

本文最大的创新点即CIRI能对临床相关结果的概率进行个性化的定量预测,并随着信息的增多而更新,从而得到针对特定患者的最佳治疗方案。该动态风险建模将促进个性化治疗方法的新颖临床试验设计,在肿瘤学和其他医学领域具有广泛的适用性。强烈建议收藏!!!


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