导读

2型糖尿病已成为世界范围内的流行病，其最严重的并发症之一是冠状动脉血管功能障碍和冠状动脉重构的逐步发展，影响心肌灌注，进而影响心脏的功能。糖尿病患者心功能受损最终会导致一系列心脏病的表现，统称为糖尿病性心脏病(DHD)。久坐行为和缺乏身体活动是全球心血管疾病和全因死亡的主要可改变的危险因素。虽然体育锻炼长期以来被认为是改善糖尿病患者心血管健康的一种策略，但对于究竟是锻炼本身还是锻炼强度才是糖尿病患者心血管保护作用的基础，仍然存在争议。文献中出现的证据表明，在糖尿病患者中锻炼对心脏的保护作用可能不仅取决于锻炼强度，而且还取决于在诊断为糖尿病后开始锻炼的速度。然而，这种困境是说服一个糖尿病早期阶段的糖尿病患者，如果不采取长期的锻炼方案，就一定会发展为DHD。重要的是，确定一种心脏或冠状动脉特异性的生物标志物，可以可靠地预测无症状糖尿病患者心脏异常的早期发生，可以提供强有力的激励，以采取运动的心脏保护作用，以防止不可避免的DHD的发生。

MicroRNAs (miRNAs)是一种短的非编码RNA，通过其在疾病发展过程中对多个靶蛋白的多效作用来调节复杂的病理生理过程。一般来说，单个miRNAs具有组织特异性，可以存在于器官细胞内，也可以被释放到循环系统中。事实上，器官特异性miRNA的血浆水平为了解器官功能和结构提供了重要的依据。miRNAs能否作为一种有效的生物标志物早期检测即将发生的器官损伤(如心功能障碍)仍是一个有待充分探索的研究领域。

本研究的目的是，首先，在T2DM小鼠模型中，根据运动强度和糖尿病发病后实施运动的时间，确定运动对改善DHD发病和发展的效果。其次，该研究的目的是确定富含心血管系统的miR-126、miR-499、miR-15b和miR-133的组织和循环水平的变化是否反映与DHD相关的冠状动脉和心功能和结构的不良变化。选择性地验证miRNA-126通过上调(模拟)或下调(anti-miR) miRNA-126的活性来介导运动对心血管有益作用的机制。最后，探索miRNAs作为评估DHD严重程度的新生物标志物的潜在作用。

论文ID

题目：Exercise Regulates microRNAs to Preserve Coronary and Cardiac Function in the

Diabetic Heart

译名：运动调节miRNA以保护糖尿病心脏的冠状动脉和心脏功能

期刊：Circ. Res

IF：14.467

发表时间：2020.9.10

通讯作者单位: 新西兰奥塔哥大学

DOI号：https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.317604

主要内容

8周的运动显著增加了所有DM小鼠的柠檬酸合酶，其强度与早期和晚期cd小鼠的运动强度成正比。考虑到运动方案是专门为DM小鼠制定的，因此MIE和HIE在任何ND小鼠中都没有显著增加柠檬酸合酶活性，这并不令人惊讶。8周龄DM小鼠的心功能指标与ND小鼠相似。然而,通过16周的年龄,超声心动图证据表明DM小鼠i)收缩功能的明显特征,如减少EF、SV和部分缩短舒张功能不全,包括E / a比值显著增加和减少减速时间,表明由于限制性充盈模式的缓慢放松和LV刚度增加,DHD23的关键特征,左心室结构重构，LVIDS明显增加，LVAWS和LVPWS厚度减少(p = 0.04)。这些数据证实了DHD在db/db小鼠中的逐步发展。

图一：不运动、中强度运动(MIE)和高强度运动(HIE)对db/db非糖尿病(ND)和糖尿病(DM)小鼠左心室(LV)结构的影响

结果发现从8周开始，无论强度如何(包括MIE和HIE)的运动都能预防糖尿病引起的收缩和舒张功能障碍以及结构重塑，表明运动可以改善糖尿病引起的心功能障碍。当8周龄(早期cd小鼠)开始运动时，MIE和HIE均能有效防止进展性动脉和毛细血管稀疏以及内皮细胞凋亡，而这些通常与糖尿病有关。运动可以改善糖尿病引起的冠状动脉功能障碍。糖尿病会导致心肌细胞的渐进性损失，在本研究中，16周龄时糖尿病心脏心肌细胞凋亡显著增加，在糖尿病发展到24周龄期间，这种损失继续恶化。当在发生心功能障碍(早期cd)之前开始运动时，MIE和HIE在预防心肌细胞凋亡和心肌纤维化方面具有同等的效果。表明运动可以改善糖尿病心脏的结构重构。

图二：运动强度对微血管密度和冠状动脉内皮细胞凋亡的影响

进一步实验发现促血管生成的miR-126、抗凋亡的miR-499、抗纤维化的miR-15b和miR-133的表达在糖尿病心脏16周龄时显著下调，24周龄时甚至更低。重要的是，这些miRNA的下调与抗血管生成SPRED1/VEGF、促凋亡cleaved - caspase-3、促纤维化CTGF和TGF-β的显著上调相关，这支持了之前描述的心肌细胞凋亡和心肌纤维化。

小分子RNA通常直接作用于合成它们的组织。然而，miRNAs也会从组织中释放到循环中，因此，可以从血液样本中量化。作者测量了每一种miRNA的循环血浆水平，以确定这些miRNA是否可以用作检测心脏/血管病理的生物标志物，以及评估运动对心脏和血管状况的有益影响的简单而有效的工具。与糖尿病、年龄和/或MIE和HIE运动方案相关的促血管生成miR-126循环水平的变化与冠状动脉密度和毛细血管密度的变化显著正相关。然而，其他被分析的循环miRNA均未显示与测量的心脏或血管相关参数有任何相关性。在这里，作者探索了观察到的miRNA变化与糖尿病患者运动对心血管的益处之间的机制联系。考虑到MIE对早、晚期糖尿病小鼠冠状动脉功能和结构的影响存在明显差异，作者通过沉默早、晚期糖尿病小鼠miRNA-126 (anti-miR 126)和上调miRNA-126 (miRNA-126模拟)活性，重新评估MIE对冠心病保护作用的潜力。结果发现运动的有益作用是通过调节富含心血管的miR-126介导的。

图三：定量散点图条形图显示了在运动后血浆miR-126表达的变化

总结

综上所述，作者提供了全面的基本证据表明，在早期糖尿病诊断后，运动强度和运动时间可能是长期心脏和血管健康结果的关键决定因素。重要的是，作者发现心脏富集miRNA的不良变化在DHD的发展中起关键机制作用，但也是重要的效应因子，通过运动可以介导其心脏保护作用。循环miR-126的监测可能有助于了解DHD的早期预后，从而作为糖尿病个体的潜在生物标志物。

原文链接

https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.317604 

参考文献

1. Sena CM, Pereira AM and Seica R. Endothelial dysfunction - a major mediator of diabetic vascular disease. Biochim Biophys Acta. 2013;1832:2216-31