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综述解读:靶向TGFβ信号转导在肿瘤治疗中的应用

TGF-β家族是一类细胞因子,在胚胎发育过程中对细胞命运的调节和成体组织内环境的维持具有不同的作用。TGFβ家族信号转导失调可导致过多的发育障碍和疾病,包括癌症、免疫功能障碍和纤维化。


TGFβ,在早期作为肿瘤抑制因子,在晚期作为肿瘤启动子。TGFβ的功能不仅限于调控癌细胞的增殖、分化、凋亡、上皮-间充质转化和转移。近年来的研究表明,TGFβ通过刺激细胞外基质沉积、促进血管生成、抑制抗肿瘤免疫反应等作用于肿瘤微环境中的细胞。


TGFβ的促癌作用已经引起了广泛的关注,因为其干预为癌症患者提供了一种治疗途径。然而,TGFβ在维持组织内稳态中的关键作用使得靶向TGFβ成为一个挑战。本文回顾了TGFβ在肿瘤发生和发展中的多效性功能,总结了TGFβ信号转导干预治疗肿瘤的最新临床进展,并讨论了靶向该途径的挑战和机遇。


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TGFβ在肿瘤进展中的双相作用。TGFβ通过诱导正常和癌前上皮细胞的细胞周期阻滞和凋亡,在肿瘤进展的初始阶段起到抑癌作用。在癌基因激活或抑癌基因失活后,肿瘤细胞对TGFβ诱导的细胞抑制作用变得不敏感,并经历不受控制的增殖。肿瘤微环境(TME)中肿瘤细胞、成纤维细胞、免疫细胞和内皮细胞产生的转化生长因子β(TGFβ)可触发癌细胞发生上皮-间充质转化(EMT)。因此,晚期癌细胞获得了逃离原生态位、向循环内灌注、渗出和定位到远处的能力,并进展形成继发性肿瘤。肿瘤细胞与TME之间的TGFβ信号转导通过激活癌相关成纤维细胞(CAFs)、刺激血管生成、促进肿瘤前体细胞因子分泌、增加细胞外基质沉积和逃避免疫攻击而促进肿瘤进展。在转移部位,间充质肿瘤细胞可以经历间充质向上皮的转化。因此,它会变回上皮细胞表型,从而实现快速生长


1 TGFβ配体的生物利用度和活化


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TGFβ作为粗面内质网中的一种大前体蛋白合成,它由一个信号肽、一个称为潜伏期相关肽(LAP)的大N端前体片段和一个短C端成熟肽组成,27前肽组装成同型二聚体,其中LAP部分通过两个二硫键连接,成熟TGFβ部分的相互作用通过二硫键稳定。高尔基复合体中的转化酶furin切割前体蛋白后,重叠部分包围成熟部分以形成小的潜在复合物(SLC),并阻止成熟TGFβ与其受体结合。


为了激活潜在的TGFβ,成熟的TGFβ部分需要与LAP部分分离。目前已知的激活方法主要有以下几种


(1)在体外,当加热或用弱酸(pH4.5)处理时,TGFβ可被激活,以使LAP部分与成熟蛋白质分离。


(2)活性氧可通过氧化修饰破坏LAP与成熟TGFβ结合的能力在体外激活TGFβ。


(3)几种ECM丝氨酸蛋白酶(纤溶酶/血浆激肽释放酶/组织蛋白酶D)和基质金属蛋白酶9/14(MMP9/14)可通过体内LAP的蛋白水解裂解释放活性TGFβ。


(4)血小板反应素(TSP)是存在于ECM中的另一种潜在TGFβ激活剂;TSP与LAP直接结合后,可诱导活性TGFβ的释放。


(5)潜在TGFβ结合蛋白(LTBP)可共价结合到LAP,促进SLC在ECM中的沉积并形成大的潜在复合物(LLC)。可通过LTBP的N端结构域与特定ECM蛋白质(如纤维蛋白和纤维连接蛋白)形成共价相互作用。


(6)潜在的TGFβ还可与表达在调节性T(Treg)细胞表面的跨膜糖蛋白a重复优势蛋白(GARP)相互作用,血小板和内皮细胞促进潜在的TGFβ活化。


(7)整合素是控制细胞增殖、存活、迁移和侵袭的细胞粘附受体,在潜在的TGFβ活化中也起着关键作用,整合素包含α和β异二聚体亚单位,它们都是I型跨膜受体,在广泛的细胞中表达。某些整合素已被证明与LAP的Arg-Gly-Asp(RGD)基序相互作用,并通过细胞收缩导致LAP的机械释放。


TGFβ信号通路在肿瘤进展中的作用


TGFβ诱导的经典SMAD和非经典信号通路的示意图

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a TβRIII表达TGFβ至TβRII。此后,配体占据的TβRI重新招募并磷酸化TβRI以触发细胞内TGFβ信号通路。在典型途径中,活化的TβRI磷酸化SMAD2/3并刺激与SMAD4形成异聚物复合物。这些复合物被转运到细胞核中并调节靶基因的表达。TGFβ/SMAD诱导的靶基因之一是SMAD7,该基因产物通过向TβRI募集E3泛素连接酶SMURF,参与负反馈环路调节TGFβ信号传导的持续时间和强度。


b 与肿瘤抑制相关的TGFβ途径靶基因以绿色列出,编码参与肿瘤促进的蛋白质的靶基因以红色列出。


c TGFβ还可激活RHO、JNK、p38、NF-κB、AKT和ERK等多种非标准通路



TGFβ通过SMAD依赖或非SMAD依赖途径

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此外,TGFβ通过SMAD依赖或非SMAD依赖途径上调转录因子如SNAIL、SLUG、TWIST和ZEB1/2,从而促进EMT,从而在诱导肿瘤细胞转移能力方面发挥重要作用。伴随TGFβ水平的增加,EMT导致上皮性肿瘤细胞丧失功能通过降低ZO-1、E-cadherin和occludin的水平来实现粘附、极性和紧密连接的能力,并增加纤维连接蛋白、波形蛋白和N-钙粘蛋白表达。




TGFβ在TME中的作用

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TGFβ在肿瘤微环境中的作用。

a TGFβ可激活/分化TME中的常驻成纤维细胞、间充质干细胞、上皮性肿瘤细胞、脂肪组织源性干细胞和内皮细胞,使其成为癌相关成纤维细胞(CAFs)。

b TGFβ通过直接或间接作用于内皮细胞,刺激其增殖、迁移和发芽,促进TME血管生成。

c TGFβ通过调节TME中免疫细胞群的功能来抑制免疫系统。


TGFβ的特异性作用在所描述的不同免疫细胞旁边的方框中显示



4 TGFβ在肿瘤治疗中的药理干预作用

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癌症治疗中靶向TGFβ信号转导的(预)临床试验中使用的策略示意图。

各种药物干预分为靶向不同的TGFβ信号成分,即TGFβ mRNA、参与激活潜在TGFβ的GARP/整合素以及与TGFβ受体和TβRI激酶活性相互作用的配体。


在临床前模型中研究的有前途的新靶向分子以红色突出显示。针对TGFβ信号转导的不同策略,包括反义寡核苷酸(AON)、中和抗体、环RGD五肽、TGFβ配体陷阱(trap)和小分子激酶抑制剂(SKI)。


橙色圆圈中突出显示了将TGFβ与含TβRII胞外域的trap隔离的双特异性分子的免疫调节靶点(CTLA4/PD-L1/CD4)


5 肿瘤治疗中靶向TGFβ的挑战与机遇

协同联合疗法简图。


a 单纯化疗/放疗/靶向治疗可抑制上皮样肿瘤细胞的生长,联合抗TGFβ治疗可减轻肿瘤细胞的侵袭性逃逸和耐药性,抑制间充质瘤细胞的转移。


b 高TGFβ活性介导的活化CAFs通过阻断T细胞向肿瘤浸润和诱导T细胞功能障碍而抑制免疫治疗效果。与抗TGFβ治疗相结合,可抑制T细胞排斥,提高免疫治疗的抗肿瘤疗效


参考文献:

Liu S, Ren J, Ten Dijke P. Targeting TGFβ signal transduction for cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jan 8;6(1):8. doi: 10.1038/s41392-020-00436-9. PMID: 33414388; PMCID: PMC7791126.


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