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药物临床试验中常见方案偏离及改进措施

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药物临床试验指以人体患者或健康受试者为对象的试验意在发现或验证某种试验药物的临床效果药理学效果及其他药效学作用不良反应或者发现或验证试验药物的吸收分布代谢和排泄情况以确定药物的疗效与安全性的系统性试验方案偏离protocol deviationPD是指在临床试验中任何有意或无意偏离和不遵循经伦理委员会批准的试验方案规定的治疗规检查或数据收集程序的行为参与药物临床试验的各方在试验过程中应该严格遵守临床试验相关要、《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical PracticeGCP和相关法律法规遵循已获伦理委员会批准的方案减少PD的发生规范药物临床试验保护受试者的权益和安全保证临床试验数据的科学性可靠性和真实性笔者对负责管理的相关项目中存在的PD行汇总和原因分析并讨论了在药物临床试验过程中预防和减少PD的方法和注意事项以期为预防和减少临床试验项目管理中PD的发生提供参考现报道如下。 

资料与方法

以 GCP2020 局令第 57 )、《关于发布药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则的通》(2016 年第 113 )、《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(国食药监证2010436 )、人用药品注册技 术 要 求 国 际 协 调 会 议International Conference onHarmonizationICHE3ICH E6R2等法规为参照者对 2017 年 -2022 年 月负责管理的相关项目中上报的 PD以及在递交材料项目质控中发现的 PD 行梳理本研究纳入的项目均为以注册为目的的药物临床试验采用Excel 2019软件对数据进行描述性统计分析。 

结果

共纳入 39 个药物临床试验项目项目共筛选出了378 名受试者其中 212 名受试者纳入进行分析经统在上述所有临床试验项目中共上报PD 258PD报频率较高的类型为检查/检验缺失访视缺失访视超试验药物使用及剂量药品超温/温度缺失生物样本采集和处理使用违禁药等详见表1)。其中重大PD包括误纳使用违禁药试验药物使用及剂量共计 28占比为10.85常规PD共计230占比为89.15。 

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2.检查/检验缺失

检查/检验缺失是指受试者未按方案要求进行相应的检查检验是最常见的 PD此类 PD 的严重程度视方案而定如某慢性阻塞性肺病项目需要排除结核阳性患者受试者未进行结核检验就已入组并用药补测后若发现患者结核检验结果为阳性则属于重大 PD如果为常规实验室检测那么缺失的检查/检验不影响受试者入组排除及随机分层等情况则属于常规PD笔者管理项目上报的258PD涉及检查/检验缺失PD共计93占比为36.05导致此类PD的主要原因如下:(1受试者原因—患者在进行大便常规检查时未按要求操作致使某些结果未检出共计1此类 PD 的 1.08)。(2研究者原因—①研究者对方案不熟悉漏开了相应的检查/检验共计87占此类PD93.55);②研究者开具了相关的检查/检验研究护士也按方案采样但送样时漏送导致某结果缺失共 3占此类PD3.22)。(3其他原因—血生化和血糖原本只需要1份血样即可出具血生化和血糖检测结果后因检验科更新系统血生化检测和空腹血糖检测需要采集2管血样送检但专业科室只采血1导致血糖结果缺失共计2占此类PD2.15)。

2.访视缺失

访视缺失是指受试者未按照试验方案要求来院随访此类PD的严重程度视方案而定若此次访视需要检查/检验的某些关键指标涉及受试者中止或退出临床试验二次随机用药等则属于重大PD如某卵巢癌项目需要在用药6个周期后进行二次随机分组若此次受试者访视缺失就属于重大PD在笔者管理项目上报的258 条 PD 涉及访视缺失的 PD 共计 36 占比为13.95导致此类 PD 的主要原因如下:(1受试者原—患者因自身原因不能按时来院随访共计14占此类PD38.89)。(2研究者原因—研究者工作疏 漏 致 受 试 者 访 视 缺 失共 计 条 占 此 类 PD 的 2.78)。(3其他原因—受外界不可抗力的影响如受疫情影响部分受试者因所处地区疫情管控封锁不能按照窗口期时间来院随访共计 21 占此类 PD 58.33)。

2.访视超窗

访视超窗是指受试者未按照试验方案要求的时间返院是较为常见的PD在笔者管理项目上报的258PD涉及访视超窗的PD共计29占比为11.24导致此类PD的主要原因如下:(1受试者原因—患者因自身原因不能按时来院随访共计20占此类PD68.97)。(2其他原因—受疫情等外界不可抗力的影不能按照窗口期时间来院随访共计9占此类PD31.03)。

2.检查/检验超窗

检查/检验超窗是指受试者检查检验结果超过试验方案规定的窗口期在笔者管理项目上报的258PD涉及检查/检验超窗的 PD 共计 占比为 2.33导致此类PD的主要原因如下:(1受试者原因—因受试者访视超窗导致规定的检查/检验不能按时完成共 1占此类PD16.67)。(2研究者原因—①研究者对试验方案不熟悉漏开了相应的检查/检验共计4占此类PD66.67);②受试者虽然在入组前做过相关检查/检验但超过了入组规定的期限研究者出于对受试者安全性及伦理的考虑决定直接采用已有的结果共计1占此类PD16.67)。

2.试验药物使用及剂量

在笔者管理项目上报的258PD涉及试验药物使用及剂量的PD共计28占比为10.85导致此类PD的主要原因如下:(1受试者原因—未按试验方案规定的剂量使用药物出现药物漏服多服的情况共计15 占此类 PD 的 53.57)。(2研究者原因—研究者对方案不熟悉共计13占此类PD46.43)。如方案规定患者出现某种不良事件adverse eventAE且严重程度分级为4级时需要停用药物但研究者仍开具试验药物并给患者使用又如方案规定连续停用药2次以上的受试者应退出研究但研究者在实际过程中未通知受试者出组再如方案规定试验过程中试验药物的剂量只能下调但研究者在受试者AE改善后却将药物剂量调整为原始剂量。 

2.药品超温/温度缺失

药品管理是临床试验的重要环节在笔者管理项目上报的258PD涉及药品超温/温度缺失的PD共 21占比为8.14导致此类PD的原因主要如下: 1研究者原因—药品管理员取药时打开冰箱的时间过长共计 17 占此类 PD 的 80.95)。(2其他原—温度计损坏导致某时段温度缺失共计4占此PD19.05)。

2.生物样本采集和处理

生物样本采集和处理为临床试验的关键环节其采集和处理的规范性直接影响临床试验的主要次要疗效指标结果的准确性进而影响受试者的安全性在笔者管理项目上报的258PD涉及生物样本采集和处理PD共计13占比为5.04此类PD主要包括样本离心时间过长静置时间不符合要求采集时间超窗集点漏采超温等导致此类PD的原因主要如下:(1研究者原因—①研究者安排受试者随访时没有考虑样本采集护士的排班情况将多个受试者的随访时间安排为同一天的同一时段导致生物样本采集超窗共计占此类 PD 的 61.54);②授权的研究护士临床研究协调员clinical research coordinatorCRC等对生物样本采集相关标准操作规程standard operating procedureSOP及操作手册不熟悉导致生物样本采集超窗采集点漏采共计4占此类PD30.77)。(2其他原因—样本采集后贮藏过程中超温共计1占此PD7.69)。

2.使用违禁药

使用违禁药是指受试者在组期间使用试验方案中明确禁止的药物属于重大 PD在笔者管理项目上报258PD涉及使用违禁药的PD共计11占比4.26导致此类PD的原因主要如下:(1受试者原—受试者在其他科室或外院复诊复诊医师按照诊疗常规开具相关药物共计9占此类PD81.82)。2研究者原因—研究者对试验方案不熟悉对违禁药的范围不清楚故开具了相关药物共计2占此类PD18.18)。

2.知情同意书签署

知情同意书签署应严格按照GCP及试验方案执行新版本知情同意书经过伦理审查后研究者应及时让在组受试者签署筛选失败的受试者所签署的知情同意书也应保留在受试者文件夹中在笔者管理项目上报的 258PD涉及知情同意书签署相关的PD共计7占比为2.71导致此类PD出现的原因均与研究者有关:(1研究者丢失了筛选失败的受试者所签署的知情同意书原件仅留存了扫描件共计 占此类PD85.71)。(2新版本知情同意书经过伦理审查后研究者未及时与受试者签署共计 占此类 PD 14.29)。

2.10 误纳

误纳是指受试者在不符合入组标准或者符合排除标准的条件下被研究者错误地纳入某项研究的情况此类 PD 相对较少但严重程度高属于重大 PD在笔者管理项目上报的 258 条 PD 涉及误纳的 PD 共计 占比为 1.55导致此类 PD 的原因主要与研究者相关:(1研究者对试验方案不够熟悉审核入组时不够仔细共计3占此类PD75.00)。(2患者的外院病历在本院系统中无法查询研究者在询问患者病史时不够仔细导致入组后才发现受试者违背了纳入标准共计1占此类PD25.00)。

2.11 其他

在笔者管理项目上报的258PD还存在因形式多样无法归纳的情况例受试者日记卡漏填占比为0.782例受试者的生命体征收集超窗占比为0.78; 2例受试者在检验结果未出时就先获取了随机号占比0.782例受试者的生命体征漏采占比为0.781例受试者的日记卡丢失占比为0.391例受试者的药物包装损毁占比为0.39。 

责任方及改进措施

引起PD的原因多样如研究者原因受试者原因申办方原因外界不可抗力因素等PD会降低临床试验质量应引起各参与方的重视减少临床试验中PD的发生需要申办方研究者CRC受试者及监管部门多方努力笔者从各参与方角度提出改进措施以避免或减少PD的发生。 

3.申办方角度

申办方是指负责药物临床试验的发起管理和提供临床试验经费的个人组织或者机构在笔者管理项目上报的258PD虽不涉及方案不合理所致的PD但行业内尤其是肿瘤相关项目的此类PD并不少见

申办方在制订方案时应与国家食品药品监督管理局药品审评中心即将参与该项临床试验的各中心研究者充分讨论充分了解该种疾病患者的基本情况申办方应组织召开方案讨论会听取不同区域的研究者伦理委员会和机构办公室代表的意见从而制定出科学访视频率适当且可行的方案避免因访视频率过高过于频繁的检查导致患者访视超窗或者失访此外申办方不应盲目参考其他项目的方案应针对特定项目特定型患者的特殊情况来设定纳入和排除标准。 

3.研究者角度

研究者是指实施临床试验并对临床试验质量及受试者权益和安全负责的试验现场负责人在药物临床试验过程中经授权的研究者完成受试者知情同意书签病历的书写和医学性判断等工作研究者的临床试验相关水平对保障试验过程规范结果科学可靠起关键作用笔者管理项目上报的PD如违背纳入和排除标准剂量调整检查/检验漏开等主要是由于研究者对试验方案GCP国家出台的临床试验相关文件不够熟悉导致的故笔者建议在项目启动前项目组应加强对研究者的专项培训着重强调纳入和排除标准药使用要求试验药物剂量调整要求访视周期该做的检查GCP和相关法规等在项目进行过程中研究者应及时根据机构办质控监察员监察第三方稽查等反馈的PD进行归纳总结在容易出现PD的环节应加强关注展开科内学习培训避免后续继续出现此类PD此外研究者应合理安排受试者的随访时间点避免同一时段的受试者数量过多造成研究护士时间无法协从而导致PD。 

3.CRC角度

CRC是指药物临床试验的参与者和协调者其在研究者的授权和指导下进行非医学性判断的相关事务性工作CRC的专业程度及其对试验方案相关法规的熟悉程度与药物临床试验的质量息息相关笔者上报的部分PD如生物样本采集超窗生命体征漏采或超CRC未做好协助和提醒研究者的工作有关故笔者建议项目组应加强CRC对所负责项目的专项培训如加强关于 GCP 和相关法规的学习加强关于 CRC 物样本采集的相关培训合理安排受试者访视避免漏此外CRC发现问题时应及时通知研究者并协助研究者按照既定的SOP进行处理。 

3.受试者角度

受试者是指参加一项药物临床试验的试验用药品接受者包括患者健康受试者项目组应加强对受试者的教育和宣讲避免因服药依从性不佳导致的PD发 笔者管理项目上报的部分PD如访视超窗受试者原因所致试验药漏服和多服等均与受试者的依从性相对于受试者自身原因导致的不愿来院随访原则上应遵循其自愿原则对于疫情等特殊原因导致的受试者不能来院访视研究者应及时与受试者沟通安排受试者到就近的医疗机构进行相关检查/检验并由申办方报销相应费用受试者参加临床试验是自愿的可以拒绝参加或有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复其医疗待遇与权益不会受到影响

研究者及申办方无权强制要求受试者必须遵循试验方在患者签署知情同意书时研究者应充分告知受试者相关注意事项并告知其按时来院随访的义务从而最大限度地减少PD或降低PD的严重程度。 

3.监管部门角度

3.5.机构办公室 机构办公室负责机构的日常运作负责承接药物临床试验制定相关SOP组织指导相关专业科室临床试验项目的实施对临床试验项目进行审监督和管理是临床试验质量控制的主要监管部在笔者管理项目上报的 PD 有相当一部分为机构办公室在项目的在研质控结题质控中发现并反馈给项目组的机构办公室在临床试验启动前应认真审查根据专业科室实际情况控制其承接项目的数量审核主要研究者是否有相应资质及授权的研究者和相应人员是否满足项目需求机构办公室在临床试验进行阶段根据项目开展情况进行质控将在质控中发现的问题及时反馈给研究团队当发现重大PD应对究者进行培训督促监查员按监查计划对项目进行监临床试验锁库或结题阶段应做好锁库前或结题质控工作若有漏报的PD机构办公室应及时反馈给研究团队此外机构办公室需对PD高发的关键环节进行严格把关从而保证临床试验质量预防和减少PD发生。 

3.5.伦理委员会 伦理委员会是独立审查部门其通过独立地审查同意跟踪审查试验方案及相关文件得和记录受试者知情同意的方式和材料等确保受试者的权益安全受到保护伦理委员会应提高自身的审查能力和水平制定完整的工作制度和审查的SOP以便在立项环节及时发现试验方案设计的不合理试验进行过程中伦理委员会应与机构办公室研究者保持有效沟通和密切配合以确保发生PD时能够及时且有效地进行审查和干预此外伦理委员会可定期开展讲座和论坛鼓励研究者受试者申办方等参与学以提高各参与方的临床试验相关知识和意识 

结语

避免 PD 和减少重大 PD 的发生规范药物临床试是保护受试者权益和安全保证药物临床试验数据科学可靠和真实的关键环节避免和减少PD的发生需要多方努力申办方应听取多方意见后设计合理且访视频率和窗口期适宜的方案研究者和CRC应加强自身学习和培训熟悉方案GCP和相应法规加强受试者依从性教育机构办公室和伦理委员会应在临床试验立项进行中结题时进行多角度全过程的监督和管理保障受试者的安全权益和临床试验的质量在此基础各参与方应做好有效沟通发现PD及时上报并针对发生的重大PD和容易发生PD的关键环节进行专项学习


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