科研星球

重视临床研究报告中的发表偏倚问题

发表偏倚(Publication Bias)指具有统计学显著性的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大。在研究者、审稿人或编辑选择论文发表时依赖研究结果的方向和强度产生了偏差,使得出版的过程不是随机事件,因此某些研究的发表受到压制。发表偏倚的存在使研究者即使存在周密的检索策略和手段也不可能完全的纳入所有的相关研究。除了导致不必要的重复,浪费研究机会、时间与金钱外,还会对现有研究进行过度评价

0.jpg


近来笔者在阅读第五版《Fundamentals of Clinical Trials》一书 [1],对其中有关发表偏倚问题进行了翻译和梳理,现总结如下。


及时准备和提交试验结果(无论是阳性、中性还是阴性)是每位研究者应尽的义务。书面报告是临床试验所有工作最终公诸于众的方式。遗憾的是,阴性结果的试验相比阳性结果的试验公开发表的可能性更小。这种发表偏倚的早期证据来自对心理学文献的一项调查。Sterling在1959年指出,在294篇具有假设检验的文章中,97%的文章报道了具有统计学意义的结果。几十年后,医学期刊也出现了类似的情况,大约85%的文章(临床试验和观察性研究)报告了具有统计学意义的结果。Simes将已发表的试验结果与国际癌症登记中心的结果进行了比较,对已公开发表的晚期卵巢癌的治疗试验进行合并分析,结果显示联合治疗具有显著优势;然而,对所有注册试验的结果进行合并分析,却提示生存率较低且无统计学意义。几项调查发现了选择性报告和(或)同一试验的多次发表;一篇综述发现报告偏倚在许多医疗场景中普遍存在;Heres等人发现,在抗精神病药物的头对头比较中,一家制药企业赞助了33项试验,其中90%的试验显示赞助企业的药物具有疗效获益,也就是说,临床试验中由赞助厂商提供的药物疗效更好。这些明显矛盾的结果表明,研究设计、数据分析和(或)结果的报告中都存在着偏倚。


即使是在大型的研究中心牵头进行的多中心试验,也有超过40%的研究没有发表。有文献报道那些由政府赞助的试验的发表率仅仅比由企业赞助的略高一点。Gordon及其同事也证实了这些现象,他们回顾了从2000年至2011年间由美国国立卫生研究院心肺血液研究所(The National Heart, Lung, and Blood Institute of the NIH)资助的244项临床试验的发表记录。在跟踪了15个月后,只有其中156项试验发表了主要结果(中位发表时间为25个月)。那些有临床结局的试验比有其他结果(比如生物标志物)的试验发表得更快。作者还发现,在对其他因素进行调整后,那些结果为“阳性”的试验(定义为“主要终点的组间差异显著,倾向于研究者提出的假设”)比那些结果为 “阴性”的试验发表得更快。


Turner等人考察了74项已在美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration,FDA)注册的抗抑郁药物研究,其中23项试验尚未发表。此外,那些已发表试验所声称的结果,相比起FDA随后对数据分析所显示的,更倾向于对干预持有积极的态度。Perlis等人发现,在精神病学的临床试验中,经济利益冲突很常见,并与高度有利于干预措施的临床试验结果有关。Chan及其同事的研究显示,试验方案中所述的主要结局指标与最终结果报告中的主要结局指标之间经常存在差异(62%),论文中使用的分析方法与公司内部文件中所使用的分析方法也有差异。已有研究表明,许多摘要发表后从未继续发表完整的论文报告。Dickersin等人在对156名承认参加过结果未发表的试验的研究者进行的调查中发现,在178项具有特定统计学趋势的未发表试验中,只有14%的研究偏好新疗法,而在767项已发表的报告中,有55%的研究偏好新疗法(p<0.001)。分析得出与这种发表偏倚相关的因素,包括但不限于:中性和阴性的研究结果、样本量小、也可能是资金赞助来源于制药企业。而期刊拒稿是一个不常见的原因。然而,作者无疑意识到了发表中性/阴性结果的难度。一项调查统计了关于非甾体类抗炎药的多项临床试验的参考文献列表,结果发现这些试验偏好使用具有阳性结果的参考文献。


选择性报告被视为一个严重的问题。在一项对临床试验者的调查中,选择性报告被认为是两种最重要的科学不端行为之一。研究者有义务与责任保证他们不涉足这种行为。期刊也有责任鼓励全面和诚实的报道,期刊应该根据其研究实施过程的质量而不是根据p值是否显著来决定是否发表试验报告。尽管目前的记录好坏参半,但我们仍然期望,临床试验登记的普遍应用会使那些已经开展但仍未报告的试验更易于识别,这将有助于试验结果得到更全面的报告。


研究报告潜在偏倚的另一个具体来源是早期研究和预试验。尤其是,除非这些研究显示出具有阳性趋势的结果或能够进一步进行全面的后期试验,否则它们很可能就此雪藏。Prayle及其同事回顾了ClinicalTrials.gov列出的受FDA强制报告结果的试验,他们发现,只有22%(163项/738项)的研究在试验结束后1年内报告结果,其中后期试验(38%)比II期研究(10%)更有可能在1年内报告结果。没有报告或发表结果的理由多包括:研究规模小,时间短,而且可能没有使用最佳剂量的干预措施。然而,这些研究可能包含重要的数据,这些数据有必要提供给其他研究人员和临床医生。例如,如果存在设计缺陷,披露这些缺陷可以避免其他研究人员重蹈覆辙;如果某种药物、设备或程序存在问题,那么让其他人了解到这些问题也是很重要的。我们了解到许多期刊会拒绝发表这类早期试验研究,但希望在在线出版时代,能有足够多的期刊会接受这类我们非常鼓励发表早期和探索性试验性研究结果,此外我们也鼓励发表所有的后期试验结果


参考文献

[1] L.M. Friedman et al. Fundamentals of Clinical Trials (5th edition), Springer International Publishing Switzerland, 2015.


QQ客服
电子邮箱
淘宝官店
没有账号?