科研星球

临床医生做科研的路径在哪里?

这段时间,关于临床医生是否需要做科研的讨论很激烈。我们今天不讨论这个问题,今天讨论的是:我们临床医生如果想做科研,路径是怎样的?



临床医生做科研,必定是围绕疾病来开展。疾病研究,其实可以分成两大方向:新“诊疗靶点”新“治疗药物”(或者是治疗方案)。这两个方向都是想解决临床问题,但一个是长线,一个是短线。


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新“治疗药物”


这个方向,其实我们很多临床专家都在参与,就是新药物的临床实验,或者新治疗方案的探索,纯临床的回顾性研究和前瞻性研究都属这类。其研究的目的是,探讨新的药物或方案对疾病的治疗情况,以期提出更新更好的药物或治疗方案。


新“诊疗靶点”


这个方向,其实就是临床口国自然基金重点资助的方向,通过临床基础研究,寻找疾病的新候选诊疗靶点。其研究目的是,探讨疾病发生发展的机理,寻找潜在的候选诊疗靶点,为这个疾病的临床诊疗提出新的靶点。


这两个方向,其实是一件事情的两个方面,从临床治疗存在的问题出发,进行基础研究,再根据基础研究的结果,推动临床诊断或治疗靶标的开发,乃至药物的开发,回到临床,从临床实践中发现问题,再回到基础。“从临床-到基础-再到临床-再到基础”,不断循环,推动临床诊疗的发展,提高疾病的诊断率和治愈率。


对于我们一线临床医生来说,如果想参与以上过程,该如何开展呢?




一、临床问题总结


1、在日常临床工作中,总结遇到的临床诊疗问题(做个有心人)。


2、根据这些问题,找相关临床专家请教探讨(临床专业业务的学习过程)。


3、参加本专业的研讨会,听听领域内专家在怎么说,怎么思考,专家们也在提的临床问题,说明是本领域内大家都没有解决的问题。如果,国际大会也在提,说明是本领域内全世界都在关注的问题。如果,国际大会提得少,但国内会议在不断地提,说明是具有中国特点的本领域关注的问题。


这个过程,看上去是找本领域内的关注问题,其实是一个跟专家学习的过程。曾经参加过一个省内的项目评审,一个临床方案在北上广开展得挺好,但在本省还未开展,把此临床方案引进到本省的项目,对于本省来说是具有实际社会价值的,因此可以申请省内的专项基金。但这样的项目,申请国家级基金就不合适,除非国家有专门经费把该方案进行全国推广。


国自然中,很多国自然专家都反对“首次在国内开展此研究”。“国外做了,国内还没做,我在国内开展”,不是跟上面情况类似吗?其实不是。国自然资助的是临床基础研究,临床基础研究是没有国界的。


言归正传,在临床实际工作中总结,跟专家学习,提高自身诊疗水平的同时,找到行业内关注的临床问题(行业内热点问题)。如果遇到的问题,别人解决不了,您通过研究解决掉,那您就是该临床问题的专家。


精益求精,我们看看如何解决这些问题,走向专家之路。


二、临床样本收集


人的疾病研究,开始的地方一定是在人上,而不是细胞和动物。很多高分文章,看上去做的是细胞和动物,其实前面已经完成了从人开始的步骤。


拿到行业内关注的临床问题后,如何收集对应的临床样本?


1、对比


至少要有两组,有问题的样品和没问题的样品,这里需要注意:有问题和没问题如何定义?如何区分?行业内的标准是什么?有时需要考虑同一个病人的治疗前后对比。


不同的临床问题,需要考虑的对比是不一样的,需要进行具体探讨,有需要的可以联系季博,科研遇困,找季博


2、样本类型


是收集组织?血清?血浆?尿液?还是粪便?


仍然要跟临床问题相结合。比如肿瘤,我想研究的问题是肿瘤发生,那么取肿瘤组织和癌旁;我想研究肿瘤转移,那么可以是转移灶和原发灶,也可以是转移病人和非转移病人;我想研究外泌体在肿瘤转移中的作用,那么可以是转移病人血清或血浆和非转移病人的血清或血浆。


临床样本是除了临床一线问题外,临床医生所具有的最大资源。脱离临床样品的临床疾病研究都是耍流氓


(实在拿不到临床样品的,可以使用别人的数据。只是要注意数据的来源及可靠性,以及,需要动作快,公开的数据,说不定别人也在用。)


三、组学筛选


有了样品,比如肿瘤的癌和癌旁,诊断和治疗的靶点,都在这两者的差异中。


选择什么样的组学,很有讲究。


1、基因组


如果临床问题与基因的突变(广义)、SNP等相关,可以从基因组层面找差异。


《我不是药神》中提到的格列卫,其药靶是BCL-ABL,这个就是基因组上突变形成新的激酶。这类药靶,需要从基因组层面找。


提供个信息给大家参考,如果以前做过基因组,但找到的突变在病人中突变率太低,好像意义不大,那么出路在哪里呢?——可以看看其他疾病中怎样。


“广谱抗癌药-TRK融合蛋白抑制剂”,2018年11月FDA刚刚通过。其靶点是NTRK融合突变,在所有肿瘤中突变率约0.21%,很低,但基数大,适合的病人数就多了,意义也就大了。也就是说,不要局限在一个肿瘤,一个疾病。


2、转录组


融合突变是很好的药靶,但比较稀少。常见的药靶,还是在转录层面有改变。


转录组,建议疾病研究中必须做。转录组的优点是,信息量大,人的所有基因(编码)都检测了一遍。缺陷是,检测到的差异是mRNA水平的,到蛋白水平验证存在一定的假阳性。


3、蛋白组


样品是血清、血浆的,可以直接上蛋白组。


蛋白组的优点是,直接检测的蛋白层面改变。后续验证阳性率高。缺陷是,信息量远小于转录组。


如果研究的临床问题需要长时间回访的,尽量在样品收集后,做DIA蛋白组,把样品蛋白组信息电子化,这样就不怕冰箱断电了。(您想想,收集了5年的样品,临床信息统计分析打算做组学检测了,冰箱断电了。断电了。断电。。了。。。。)


另外,样品收集后就检测,确保样本离体检测时间都是差不多的,避免由于本身检测时间不同造成差异(如保存2年的样品与刚收集的样品)。


4、修饰组


前面的组学找到的候选分子,在论证其是否为好的候选靶点时,论证严谨度需要修饰组学来加强。


如果前面找到的是激酶,这里做磷酸化蛋白组。


如果是乙酰基转移酶,这里做乙酰化蛋白组。


如果是甲基转移酶,看是DNA的?还是组蛋白的?还是常规蛋白的?相应选择DNA甲基化测序、相应组蛋白IP-seq及甲基化蛋白组检测。贺福初院士和樊嘉院士刚发表的肝癌研究中,文章中给出的是蛋白组及磷酸化蛋白组数据。


5、代谢组


也是与前面的组学配合起来。如果常规组学中要找的候选靶点为代谢酶,这里做相应代谢产物类别的组学检测。



四、单组学FDA药靶分析


这个方向是寻找新“治疗药物”方向,从我们自己的组学中,找已知FDA药物的靶点。找到后,课题设计就探讨这个已有临床用药,解决我所研究临床问题的可能性。对于药物而言,是扩大适应症。对于我所研究的临床问题而言,是增加了治疗的药物,或者新的临床治疗方案。


拿到FDA药物后,需要先在细胞和动物上进行有效性的评估。如果OK,可以申请临床实验。


这个方向,离临床最近,药厂是不允许跨适应症使用药物的。实际临床上,疾病是复杂的,有些专家会尝试对症用药,其实是一种尝试。如果我们有相应的研究数据,这种尝试更科学,也更安全。


 

五、跨组学药靶寻找

前面单组学是往新“治疗药物”方向走,这里的跨组学药靶寻找就是往新“诊疗靶点”走。前面的两篇Nature文章,虽然是新“治疗药物”方向,从组学里找已知FDA药物靶点,其实也是做了多组学。


比如肝癌的那篇Nature,是基因组,转录组,蛋白组,磷酸化蛋白组,只不过,找到了已知FDA药物靶点,所以,文章正文就只放了与此靶点相关的蛋白组和磷酸化蛋白组数据。


为什么要跨组学呢?


比如我从转录组中找到了一个激酶,经过临床相关性、细胞及动物功能探讨后,确定是个很好的候选靶点,需要继续探讨其机理,以给同行专家证明其作为候选靶点的可信性。那么就要找到其底物。往往我们看高水平研究,文章中都是一个激酶通过一个底物调控一个通路,这类模式。我们看到的只是成功的部分。


提个问题,转录组中那么多激酶,做哪个?


缩小转录组的范围,要么用HCS进行筛选,要么就是通过跨组学分析,缩小范围,且为下游机制做准备。跨组学的意义在于,缩小范围,提高候选基因后续验证的成功率。


六、论证


新“治疗药物”和新“诊疗靶点”两个方向,通过上面的组学找到相应基因后,都需要进行论证。论证中所要用的临床样本、细胞模型检测指标、动物模型检测指标,两个方向都是一样的。只不过,一个重点是探讨FDA药物及其靶点在这个临床问题中是否OK,一个是这个新的候选靶点在这个临床问题中是否OK。


七、成果展示


我们做研究,不仅仅是在我们手上解决某临床问题,而是希望我们的成果能够给同行参考,使更多的病人获益。


根据我们的结论,临床意义的大小,选择合适的专业杂志进行报道。不过大家注意,如果临床意义重大,偏新“治疗药物”方向的研究成果,Nature杂志也开始接收了。


以上研究的路径,很多临床医生都懂,但真正能走通的,却不多。为什么呢?


我们拿国外的经验来看看,国外做得好的临床专家都有自己的基础研究团队。临床专家是MD,负责临床问题的总结和发现;在实验室的PI大部分都是做基础研究的PhD,负责具体的研究。各自负责擅长的部分,“术业有专攻”。


再看国内的情况,研究做得好的临床专家,往往也都有自己的基础研究团队。临床专家把主要精力放在临床问题的总结和发现上,基础研究的工作并不是临床专家所擅长的。让临床专家临床和基础研究都要擅长,这个是不合理的。


在不少医院,管理层已经意识到这个问题,因此,核心科室会配备专职的基础科研PI。理想的情况是,临床专家负责临床问题及临床样本,基础PI负责进行基础研究,寻找新“治疗药物”或新“诊疗靶点”。




来源:凯吉基因




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