良好的研究设计，是高质量临床研究的前提。如何做好临床研究设计？小咖整理了来自医咖会合作伙伴王胜锋博士（北京大学公共卫生学院）的一场讲座《如何基于循证医学做好临床研究设计》，希望能给正在开展临床研究的你一些启发。

本期内容我们来详细介绍横断面研究和病例对照研究。

横断面研究，一般指的是从较大人群中选出一部分人群，按照某种特征分成不同的亚组，然后比较不同组别的结局。横断面研究最常用于描述疾病分布，从而获得病因线索。研究者会用到一个非常关键的步骤，叫做抽样，即从一个较大人群中，抽出一部分人群，来代表整个研究对象。这时就面临一个重要问题，样本的代表性，即抽出的人群是否具有代表性。

抽样策略

给大家推荐几种抽样策略，具体使用原则是哪个方便选哪个。

第一种叫做简单随机抽样，这是最原始的一种抽样方式，即每一个人都有同等的概率被抽出来。

第二种系统抽样，可能是按照某一种登记顺序，每十个人或者每一百、每一千个人中选出一个人，即存在一个间距。

第三种分层抽样，当研究者认为男性和女性或者不同年龄组对于研究结果的影响特别大时，为了保证每一层里抽到的人群都能满足最终样本量计算的要求，在研究开始时，直接进行分层，每层再单独抽取。

第四种是整群抽样，多用于区域性的调查。比如在黑龙江进行一个调查，比较简单的方法是，从黑龙江里抽取几个地级市，然后在地级市里面抽取几个区县，每个区县里再选几个医院或者几个社区，在某一个医院/社区里，全部进行调查。

图源：

https://www.scribbr.com/methodology/sampling-methods/

临床医生最容易也最常进行的一种研究类型是病例对照研究，常用于研究危险因素，例如肺癌跟吸烟之间的关系，或者肺癌跟其他一些指标的关系。研究思路是，在某一个时间点，调查病人与非病人在过去某个因素的暴露情况，比较两个组的暴露比例，通过这样的比较，可以初步验证病因线索。

病例对照研究的优点是节省人财物，尤其适用于罕见病的病因研究，可获得一种结局与多个暴露的关系。缺点是不适用于暴露比例低的疾病，并且时间先后很难判断，存在回忆偏倚。

病例对照研究的设计流程主要包括三个因素：病例、对照和暴露。

病例

关于病例，需要思考三个问题：病例有什么要求？到哪儿找病例？有哪些注意事项？对于病例的要求，就是大家所熟悉的纳入排除标准。纳入排除标准要选择标准的定义，根据临床指南或者专家共识来选择，而尽量不要选择主观的概念。因为如果选择主观的概念，同行评审可能不太认同，另外也可能没有办法跟其他研究进行比较。

对于病例的来源，医院是很方便的病例来源。但是，医院也具有局限性，可能无法解决样本代表性的问题。另一来源是社区，但患者的配合度可能不太高，一定程度上也会付出比较大的成本。

最后一点注意事项，临床医生需要区分现患病例和新发病例，即老病号和新病号。在做病例对照研究的时候，特别提倡或者推荐大家尽可能选新病号，而不要选老病号。因为老病号的患病时间较长，当回忆过去的一些行为时，可能记不清楚，导致回忆偏倚。新病号刚刚确诊，可以很清楚地回忆起过去的一些行为或者习惯，能尽可能避免回忆偏倚。

对照

关于对照，同样需要思考三个问题：对照是什么？到哪儿找？有哪些注意事项？对照也有类似的纳入排除标准。对照组的要求可能相对不太好理解，对照组是能够产生病例的人群，要具有成为病例的可能性。举个极端的例子，研究胃癌时，将胃切除的患者作为对照组就不合适，因为该类患者没有可能发生胃癌，不是合适的对照组。

理想状态下，在人群当中通过不断随访，发现部分人群患有肺癌，选为病例组，部分人群可能随着时间的推移依然健康，选出部分作为对照组。这里的对照组来自最开始的同一个人群，能够代表产生病例的人群。

实际操作时，临床医生的选择主要来源两个场所，一个是在医院里选对照，一个是在社区里选对照。对照来源的选择很大程度上决定了病例对照研究的质量，是成败的关键。对于医院来源，对照选取很方便，但存在相应的风险。例如，在呼吸科选取未患肺癌的患者作为对照组，但可能患有其他疾病，而所患疾病可能跟研究所关心的危险因素也有关系。从社区里选择对照组更好，因为社区是产生患者的源人群，代表性相对更好，但操作难度较大。

举一个反面案例。例如，研究吸烟和肺癌的关系时，选择慢性支气管炎患者作为对照组。众所周知，吸烟和肺癌有关系，吸烟和慢性支气管炎也有关系，如果选择慢性支气管炎患者作为对照组，则很可能无法发现吸烟和肺癌的关系。所以，在做病例对照研究的时候，临床医生一定要注意，尽可能的不要选择本科室未患有该疾病的患者作为对照组，因为很可能选择的对照组会导致无法得到真实的研究结果。

在实际操作过程中，还有一些注意事项。在社区选择对照时，可行性较差。从可行性角度进行折中后，可在医院的体检中心选取对照，一定程度上具有代表性。如果没有体检中心，不建议从单一科室选取对照。选取对照时，临床医生需要注意，排除已知与暴露因素相关的病种，并且不要将对照局限于单一病种。

在实际过程中，有一个小的设计，就是匹配，根据病例选对照，可以提高统计效率，节省样本量。有两种匹配方法：频数匹配和个体匹配。通俗来讲，频数匹配就是一组人和一组人的匹配；个体匹配就是一个人跟一个人的匹配。

如下图所示，针对四个年龄组，黄色那一列的四个百分比代表不匹配，红色那一列代表匹配，让 0-14 岁患者所占的比例都是50%，或者都是 50 名。年龄组之间都是匹配，即为频数匹配。

个体匹配，举个例子，每一名患者具体多少岁，按照±3岁选择相应的对照。个体匹配相对比较麻烦，但效果也更好。在实际临床研究当中，个体匹配使用相对比较多。特别强调一点，不要盲目的匹配，对于要分析的暴露因素，不要进行匹配；匹配因素越多，越难找对照。

暴露

关于暴露，同样需要思考三个问题：暴露是什么？如何检测？有什么注意事项？关于暴露的种类，以肺癌研究为例，可以研究的指标太多，例如组学因素、生活方式、个体病史、环境因素等均可作为暴露因素。需要注意的是，在界定暴露时，首选的是要有一个标准的定义——可重复+可比。

对于暴露的测量方法，建议选择一些公认的方法，便于结果推广和同行认可。具体的测量方法包括：问卷、体检、生化检测、环境监测、组学检测等。在采用问卷时，特备注意问卷是否经过评议，信度和效度如何。

最后强调一下注意事项。首先，不能区别对待病例和对照，例如，不能病例组采用面对面交流，而对照组采用打电话交流。面对面交流和打电话交流，交流的深度完全不同，可能会对结果产生不可估量的影响。其次，要特别关注回忆偏倚，有可能导致因果推断出现错误。

本文来源：医咖会