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临床试验中的要分主要指标与次要指标详解

主要指标(primary outcome)又称主要终点指标(primary endpoint),是直接与试验目的有本质联系的、能确切反映药物有效性或安全性的观察指标。主要终点指标应该在设计方案中明确定义。通常一个临床试验主要指标只有一个,如果同时评价多个主要指标时,应该在设计方案中考虑控制I类错误的方法(具体控制方法详见下期内容)。主要指标应根据试验目的选择易于量化、客观性强、变异小、重复性高,并在相关研究领域已有公认标准的。主要指标必须在临床试验方案中确定、明确定义,并用于试验样本量的估计


次要指标(secondary outcome, secondary endpoint)是指与试验目的相关的辅助性指标。一个临床试验中通常有多个次要指标。在试验方案中,也需明确次要指标的定义,并对这些指标在解释试验结果时的作用以及相对重要性加以说明。次要指标数目也应当是有限的,并且能回答与试验目的相关的问题。


在验证性临床试验中,特别是III期临床试验,只有当主要终点指标有统计学意义时,次要终点指标的统计分析结果才有参考价值。在探索性临床试验中,主要终点指标和次要终点指标的结果均可为进一步的临床试验设计提供线索。



研究实例


1.试验目的

检验:“用高度纯化的二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)辅助3-羟基-3-甲基戊儿酰辅酶A(HMG-GoA)还原酶抑制剂治疗高脂血症,比单用HMG-GoA还原酶抑制剂在降低主要冠脉事件发生上更有效。”这一假设。


2.目标人群

日本高脂血症患者。

纳入标准:①血脂:血清总胆固醇≥250mg/dl(6.5mmol/L),或低密度脂蛋白≥170mg/dl(4.4mmol/L)。在2~4周内测量两次;若在停用降脂药后严格遵循饮食建议,在禁食后抽血,只测量1次亦可;②清洗期:若患者正在接受降脂药物的治疗,则需经过4周清洗期;服用普罗布考(Probucol)的患者需要8周清洗期;若患者是本研究开始6个月前服用的降脂药,则不要经过清洗期,直接进入本研究;③年龄:男性为40~75岁,女性为绝经后至75岁;④患者已接受饮食指导;⑤签署了知情同意书。


排除标准:①六个月内发生的急性心肌梗死患者;②不稳定心绞痛患者;③有严重心脏疾病(如严重心律失常、心衰、心肌病、瓣膜病、先天性心脏病等)史或其并发症史者;④在过去的6个月内,接受过心血管重建术者;⑤在过去的6个月内,发生过脑血管疾病者;⑥严重肝病/肾病患者、恶性肿瘤患者;⑦病情不可控制的糖尿病患者;⑧由肾病综合征、甲状腺机能减退、Cushing氏综合征或其他疾病引起的继发性高脂血症患者;⑨药物(如甾类激素)引起的高脂血症患者;⑩出血性疾病(如血友病、毛细血管脆性增加、胃肠道溃疡、泌尿道出血、 咯血、玻璃体出血等)患者;⑪有出血体质的患者;⑫对研究药物有过敏史者;⑬拟进行手术者;⑭其他主管医师认为不适合参加该研究的患者。


3. 研究设计方法

前瞻性、随机、开放标签、盲终点设计。


4.随机分组方法,以及各组治疗方法

按预防的级别(I级vs II级)分层,层内采用区组随机化(permuted block randomization),对病人进行随机分组。区组大小设为4。


试验组:接受高度纯化(>98%)的EPA胶囊1800mg/d(300mg/粒*6粒)联合他汀治疗(普伐他汀10mg/d或辛伐他汀5mg/d);


对照组:仅接受他汀治疗(普伐他汀10mg/d或辛伐他汀5mg/d)。


5.评价指标

(1)主要疗效指标

一级终点是主要冠脉事件,包括:心源性猝死、致死性或非致死性的心肌梗死,以及其他非致死性的事件(包括不稳定型心绞痛、需要行冠脉造影、支架置入或冠脉旁路移植术者)。


(2)次要疗效指标

二级终点为全死因死亡率、冠状动脉、卒中、外周血管病和肿瘤相关的死亡率和发病率。


(3)安全性评价指标

主要不良事件发生率(%)及不良反应发生率(%)。


5. 样本量估计

据文献,日本一般人群主要冠脉事件的年发生率为0.53%。考虑到入组人群血清总胆固醇≥250mg/dl,估计其年发生率比一般人群高10%,即0.58%。估计EPA组和对照组相比,主要终点事件相对降低25%,那么进行双侧的log-rank检验(检验水准设为0.05),要达到80%的把握度,检测出风险比(hazard ratio, HR)为0.75或者更小,则至少需要12600例样本量。考虑大约有70%左右的人在I级预防层,则总样本量需放大至18000例。


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