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临床试验中5种常见的对照组类型

有比较才有鉴别。临床试验中设立对照(control),并保持试验组和对照组的均衡性,是排除混杂因素的主要手段。这是临床试验设计的第二原则(三个基本原则是随机、对照、重复)。


国际上公认的第一个有对照的试验是1747年英国海军医官James Lind所做的著名的柑橘水果治疗维生素C缺乏症的试验。将12名维生素C缺乏症海员分为6组,分别给予不同的干预(当时传说可以治疗坏血病的药方)。12名海员都吃完全相同的食物,唯一不同的是治疗方法。6天之后,只有1组吃橙子和柠檬的两人好转,其他各组患者病情依然。


对照可以是平行对照(成组试验设计),也可以是交叉对照(交叉试验设计)。同一个临床试验可以包含一个或多个不同条件的对照组


临床试验中对照组的设置有五类:安慰剂对照,空白对照,阳性药物对照,剂量-反应对照和外部对照


(1) 安慰剂对照(placebo control)


安慰剂是一种虚拟药物(dummy medication),其剂型、大小、颜色、重量、气味、口味等都与试验药物尽可能保持一致,但不含试验药物的有效成分。使用前需要药检部门出具检验报告。


设置安慰剂对照的目的在于克服研究者、受试者、参与评价疗效和安全性的工作人员等由于心理因素所形成的偏倚,最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应(expectant effect),控制安慰作用。设置安慰剂对照还可以消除疾病自然进展的影响,以衬托出试验药物所引起的真实的疗效及不良反应,所以,在此试验条件下,能够直接度量试验药物和安慰剂之间的差别。


使用安慰剂对照需注意如下几个问题:①在伦理方面,当所研究的适应证尚无有效药物治疗时,使用安慰剂对照并不存在伦理问题;但是,如已有上市药物,而该药物已经给受试者带来一定的益处(如防止对病人的损害,减少复发和死亡),这时再用安慰剂对照就存在伦理问题。当然,如已知上市药物具有一定毒性,常导致严重不良反应,因而病人拒绝接受时,亦可使用安慰剂对照;②当使用安慰剂对照不会延误病情、延误治疗时,才是适合的选择。


安慰剂对照常使受试者感觉到病情并未改善,故容易中途退出试验,造成病例脱落。因此,试验常要求是双盲的(指观察者方和被观察者方在整个试验过程中不知道受试者接受的是何种处理)。


(2) 空白对照(no-treatment control)


未加任何对照药物的对照组称空白对照。试验组与空白对照组的受试者分配必须遵循随机化的原则。与安慰剂对照的不同之处在于空白对照并未给予任何药物,所以它是不盲的,从而可能影响到试验结果的正确评价。


适用情况有二:①由于处理手段非常特殊,安慰剂盲法试验无法执行,或者执行起来极为困难。例如试验组为放射治疗,外科手术等;②试验药物的不良反应非常特殊,以至于无法使研究者或受试者处于盲态。这时使用安慰剂对照几乎没有意义,不如采用空白对照。


(3) 阳性药物对照(active control, positive control)


在临床试验中采用已上市的有效药物作为试验药物的对照,称为阳性药物对照。作为阳性对照的药物必须是疗效肯定、医学界公认、药典中收载的,特别是最近药典中收载者。如果有多种阳性对照药物可选,则应选对所研究的适应证最为有效、安全的药物。试验药物与阳性对照药物之间的比较需要在相同条件下进行,阳性药物对照组使用的剂量和给药方案必须是该药最优剂量和最优方案,否则可能导致错误的结论。阳性药物对照试验应该是随机双盲的,双盲执行过程常是双模拟的(后续文章将深入解读)。


(4) 剂量-反应对照(dose-response control)


将试验药物设计成几个剂量组,受试者随机地分入一个剂量组中,这样的临床研究称为剂量-反应对照,或多剂量对照。它可以包括或不包括安慰剂对照即零剂量(zero-dose)。剂量-反应对照主要用于研究剂量与疗效、不良反应的关系,或者仅用于说明疗效。剂量-反应对照有助于回答给药方案中采用的剂量是否合适。


剂量-反应关系一般呈S形曲线关系,选用的剂量最好是从曲线之拐点向两侧展开,因其斜率较大,剂量的改变会使疗效和安全性反应灵敏,从而易于获得精确的结论。多剂量对照试验中也可以包括阳性对照药的一个或多个剂量组。


(5) 外部对照(external control)


外部对照又称为历史对照(historical control),是将研究者本人或他人过去的研究结果与试验药物进行对照比较。当所研究的疾病严重威胁人类健康,目前还没有满意的治疗方法(如AIDS、恶性肿瘤),且根据药物作用机制、动物试验,以及早期经验,已能推荐所研究的新药时,可以使用外部对照。


外部对照可比性很差,因为本试验受试者与外部对照的受试者并非来自同一个病人总体,更无法设盲,所以其应用十分有限,非必要时不要使用。目前,外部对照主要用于探索性研究,或一些医疗器械的研究。


(6) 对照组的组合应用


1)多个对照组:一个临床试验不一定只有一个对照组,可以根据实际情况设立多个对照组,以分别排除不同混杂因素的干扰。


2)三臂试验:在一个阳性药物的临床试验中,增加一个安慰剂对照组,就形成同时使用安慰剂和阳性药物对照的试验,称为三臂试验(three-arm study)。常用在非劣效试验中。


3)加载研究:在安慰剂对照试验中,为了加强伦理性,可以在每个受试者都给予一种标准治疗药物(standard drug)的基础上,试验组再给予试验药物,对照组再给予安慰剂。当一种标准治疗已经被证实能够降低死亡率,复发率等,受试者由这种标准疗法中肯定能得到好处,从而不能中断,只能继续保持,此时,安慰剂对照试验的设计方案就成为:所有受试者都接受这种标准疗法,试验组接受试验药物,对照组接受安慰剂。


这种研究称为加载研究(add-on study)。在抗肿瘤、抗癫痫和抗心力衰竭的药物研究中,一种标准疗法还不是完全有效,但已证实受试者不能脱离这种标准疗法时,就可使用加载研究。


虽然加载研究所表达的疗效和安全性是一种联合疗法的结果,但是当试验药物与标准疗法具有完全不同的药理机制时,加载研究是非常有效的。


内容整理自:《临床试验精选案例统计学解读》,本书作者陈峰教授。

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