《美国医学会杂志》（The Journal of theAmerican Medical Association, JAMA）于2022年12月6日在“JAMA 统计指南”版块在线发表了“Adjustment for Baseline Characteristics in Randomized Clinical Trials”，针对随机临床试验中基线特征的调整进行了综述，包括临床试验中随机化的目的、基线调整在随机对照试验分析中的应用、随机对照试验中调整基线特征的局限性、以及实例分析。

以下是翻译内容：

临床试验中随机化的目的是确保治疗组之间在可测量和未测量的基线特征方面不存在可能影响结局的系统误差。在没有选择偏倚或信息偏倚的随机临床试验（Randomized Clinical Trial, RCT）中，未调整的分析（即，不考虑基线特征的分析）将提供治疗效果的无偏估计。

然而，欧洲药品管理局（the European Medicines Agency）和美国食品药品监督管理局（the US Food and Drug Administration）都建议在RCT的分析中调整基线特征，因为这可能会提高统计效能，提高从现有数据中得出可靠结论的能力。尽管如此，研究人员可能仍没有意识到调整基线特征的优势，或者可能将调整的目的误认为是为了校正各组间不平衡，以获得有效的结果。

基线调整在随机对照试验分析中的应用

1、随机对照试验中对调整患者基线特征的描述

当研究团队考虑在随机对照试验的分析中调整基线特征时，必须决定何时调整，调整哪些变量，使用什么统计方法，如何处理缺失数据，以及报告什么内容。当使用分层随机或者当基线特征与主要结果之间存在已知或预期的强相关性（例如，强预后因素）时，一般应当考虑调整基线变量。

调整的变量应当前瞻性地选择，不应受到治疗的潜在影响（即，它们通常应是随机化之前的测量特征），并且应在试验方案中预先指定。只有当纳入的基线特征是强预后特征（即，它们与结果密切相关）时，才能实现统计效能的提高。

目前，对于在统计分析中应调整的基线变量的数量并未有共识，但模型一般应包括相对于样本规模的有限数量的变量，纳入的变量过多可能会导致模型拟合复杂和不稳定。

可以通过将感兴趣的变量纳入回归模型来实现调整，也可以通过其它方法如逆概率处理加权法等来实现。在回归模型中调整基线变量时，如果受试者较少或者结局稀少，在指定模型属性时则应谨慎，因为对过多变量的调整可能会导致在估计治疗效果时产生偏倚。在试验设计中，通过预先指定预计很少出现缺失数据的变量，并在数据收集时尽可能获得这些数据，可以最大限度地减少缺失数据。如果存在缺失数据，可以使用插补法来处理。

调整的细节应在试验方案和统计分析计划中预先规定，并在文章中进行报告，包括变量的选择和纳入这些变量的理由。统计分析计划一般应包括明确的分析方法。也可在文章或补充材料中描述其他分析，从而探讨结果的稳健性（如，报告未调整和调整后的结果）。

2、在分析随机对照试验结果时，为什么要根据基线特征进行调整？

通过考虑除干预因素外的其他可影响结果的因素，调整基线特征可以增加统计功效，并且可能会提高对治疗效果估计的精确度。对假设试验的分析表明，通过对基线特征进行调整，相对增加的有效样本量可以高达20%，虽然实际增加很大程度上依赖于模型中包含的基线特征的预测值。

当在试验设计中使用分层随机化并且在统计分析中对分层变量进行调整时，可以获得类似的优势。分层通常用于确保试验干预在一个或多个预后组或试验地点之间的平衡。未能对分层变量进行调整可能会导致统计功效的降低。

随机对照试验中调整基线特征的局限性

对非预后变量的调整不会引起统计功效的增加，并且可能潜在地降低治疗效果估计的精确度，或者与未经调整的分析相比甚至会降低统计功效。因此，对调整变量的选择可能导致对治疗效果估计的偏倚 （例如，基于观察到的治疗组之间的不平衡的幅度来估计治疗效果）。

对于包含分层随机化的试验，如果相对于样本量而言，有许多分层（如多中心临床试验可能有上百个试验地点），对分层变量的调整可能会成问题。由于被评估的治疗效果基于分析是否未调整或调整某些效应量可能不同，对试验结果的解释可能很复杂。

 实例

在一项双盲RCT中，Zampieri等人研究了平衡溶液液体疗法与0.9%氯化钠溶液液体疗法对巴西75个重症监护病房危重患者90天存活率的影响，该研究在主要结果分析中对登记地点和特定的患者基线特征（如基线 SOFA 评分和入院类型等）进行了调整。

Zampieri等人在75个重症监护病房的10520名危重患者中，比较了平衡溶液液体疗法和0.9%氯化钠溶液液体疗法对90天存活率的影响。采集地点作为分层变量被纳入试验设计，并在统计分析中进行了调整。作者还调整了在基线时收集的3个预先指定的变量，这些变量已知或预计可以预测90天的生存，包括年龄、序贯性器官功能衰竭评分，以及入院类型（计划内、非计划内有基线脓毒症或计划外无基线脓毒症）。根据监管机构的建议，调整后的模型中纳入的基线变量是在试验揭盲之前预先确定的。

表1. 平衡溶液与盐水溶液（0.9%氯化钠）两组的主要、次要和三级结局的比较

平衡溶液治疗组5230名患者，有1381名（26.4%）在90天内死亡，盐水溶液组5290名患者，有1439名（27.2%）在90天内死亡，调整后的HR为0.97 (95%CI，0.90-1.05；P = 0.47)。主要结局（死亡）的累积发生率见下图，两组间无明显差异。通过调整预定义的预后变量，作者优化了发现治疗效果的机会，并强化了负面结果。

图1. 平衡溶液与盐水溶液（0.9%氯化钠）90天生存率的主要结局累积发生率

参考文献

1.      Holmberg MJ, Andersen LW. Adjustment for Baseline Characteristics in Randomized Clinical Trials. JAMA. 2022 Nov 17.

2.      Zampieri FG, Machado FR, Biondi RS, et al. Effect of Intravenous Fluid Treatment With a Balanced Solution vs 0.9% Saline Solution on Mortality in Critically Ill Patients: The BaSICS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;326(9):818–829. 

本文引自“首医临床流行病学与临床试验系”