前言
对于外泌体作为药物载体的期待根源于外泌体独特的结构。其结构简单,外面是磷脂双分子层构成的膜,膜上有丰富的蛋白质分布,里面是一个空腔,空腔里面可以装载大分子、小分子和核酸类物质,空腔是我们可以利用来进行药物递送的一个空间。外面的蛋白质的存在非常有价值,一方面可以提供低免疫原性,可重复性给药的潜能大;另一方面,利用这些蛋白质进行表面修饰,装载大分子,提高靶向性。
关于外泌体的医药潜力主要包括三个大的方向(图3):
A .外泌体在诊断预防方面的潜力:从病例微环境中提取的外泌体可作为生物标志物用于对特定疾病和损伤的诊断。
B .外泌体的医疗潜力:外泌体由多种细胞产生,通过多种方式与目标细胞作用,产生医疗效果。
C .外泌体的药物递送潜力:外泌体可用于递送RNA 、蛋白质、小分子等多种药物。
图3外泌体的潜在应用
图4临床前动物模型中外泌体作为DDS的示意图
图5脂质体与外泌体
纳米颗粒(外泌体和脂质体)被单核吞噬细胞系统(MPS)迅速清除。脂质体代表可生物降解和生物相容的DDS,具有非常通用的高通量制备和药物封装效率,允许冻干和表面修饰。为了降低免疫原性并避免脂质体的快速血液清除,聚乙二醇(PEG)表面涂层被广泛使用,从而使更多的积累在靶组织中。用PEG或PEG偶联靶向配体装饰外泌体已被提出作为增强外泌体药物递送能力的有前途的策略。另一个有趣的策略是选择含有CD47等特定表面蛋白的外泌体子集。这种蛋白质在外泌体中充当“不要吃我信号”,并可能赋予它们绕过MPS并表现出更长循环时间的能力。 纳米粒子注射引发CARPA CARPA是一种急性过敏反应,其症状包括心肺、血流动力学和一系列其他病理生理学变化。据报道,脂质纳米颗粒可引发不良免疫反应,并导致超敏反应CARPA,阻碍其在超敏患者的临床应用。因此,CARPA被认为是一个安全问题。尽管许多研究已经证实脂质体的施用可能导致不良的CARPA反应,但其确切的机制仍然未知。这为研究外泌体作为DDS的应用提供了机会,外泌体可能具有克服CARPA效应的潜力,因为一些研究声称外泌体由天然生物分子混合物组成,不会引起与脂质体颗粒输注相关的不良反应。但是,关于外泌体给药后可能的CARPA不良反应,其发生仍然不确定 生物分布 研究表明,尺寸低于100nm的外泌体也能够通过某些肿瘤中的EPR效应实现肿瘤靶向的增强。同时,外泌体天然的互动表面,使它们自然地主动瞄准载体。尽管它们的交互式表面,外泌体的被动生物分布对于药物递送应用来说是一个巨大的挑战,因为到目前为止报道的研究中,外泌体的主要摄取器官也是肝脏和脾脏。据报道,外泌体上的整合素表达谱与肺,肝和脑的组织向器官性直接相关。此外,每个肿瘤来源的外泌体群体都对外泌体亲本细胞系起源的特定器官表现出偏向性。这些结果强化了外泌体源的选择可能是实现特定组织靶向的关键。 药代动力学和药效学(PK/PD)
PK/PD作为基于药物生理和药理作用的模拟系统,可以为药物的治疗疗效提供有价值的信息。与游离形式的药物相比,药物在脂质体中的包封阻止了快速清除,并显着改变了药物的PK特征。与脂质体相比,由于存在表面CD47,外泌体可能具有减少MPS介导的清除率的潜力,但需要更多的证据。由于大规模外泌体生产的挑战和内源性外泌体的存在,关于外泌体的PK/PD特性的信息很少。外泌体作为DDS的PK/PD特性的全面了解对于外泌体到达临床至关重要。
外泌体管线开发
Codiak是全球首家专注于开发外泌体治疗方法的生物制药公司。Codiak BioSciences主要的三个临床管线:exoSTING,exoIL12,exoASO-STAT6。他们分表代表了外泌体向体内递送小分子,蛋白大分子以及核酸类的药物。目前exoSTING,exoIL12已完成Ⅰ期临床,在ⅠⅠ期临床阶段。exoASO-STAT6刚刚进入Ⅰ期临床阶段。前两个管线安全数据表现良好。根据该公司公开报道,exoSTING/exoIL12/antiPD1多功能外泌体显著增强抑癌作用。
图6 外泌体管线
近年来在生物医药领域内受到很多关注的物质——外泌体,有独特优势,比如容易实现多分子的装载,有靶向性的潜力,工程改造的潜力,免疫原性低,适用于重复给药。当然外泌体有他自身的一些局限性,在目前阶段对他的研究还不丰富,所以产能相对较低,也是这个领域亟待提高的一个方向。因此勇敢迎接工程和制造挑战,才能让精确的外泌体治疗成为现实。
1Lee, Vincent H L, and Hamidreza Ghandehari. “Advanced drug delivery: perspectives and prospects. Preface.”Advanced drug delivery reviews vol. 65,1 (2013): 1-2. doi:10.1016/j.addr.2012.12.001
2Codiak BioSciences公开报道数据https://www.codiakbio.com/