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肿瘤免疫和基质的四象限分类

最近看到了一个肿瘤免疫微环境的数据分析好文章,标题是:《Conserved pan-cancer microenvironment subtypes predict response to immunotherapy》,链接:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.04.014 ,是德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心 的研究团队与2021年7月发表在:《Cancer Cell》杂志。

该数据挖掘的重点结论是:使用29 个TME 特征基因集合  对肿瘤转录组队列可以无监督聚类确定了四种不同的微环境亚型:

  • 免疫丰富、纤维化 (IE/F);
  • 免疫强化,非纤维化(IE);
  • 纤维化 (F);
  • 免疫耗竭 (D)

文章里面的knowledge-based functional gene expression signatures (Fges)就是TME 特征基因集合 ,在附件有全部的基因信息:

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全部的基因信息

如果你想复用它,可以看文章的附件去复制粘贴哦 :

  • a manually curated list of 29 Fges was created covering known cellular and functional TME properties (STAR Methods, Table S1; Figures 1A and 1B).
  • Each Fges was refined to include only genes associated with a specific cell type or biological process (Table S2, Figures 1C, S1A, and S1B).

这29 个 TME 特征基因集合 有一个简单的生物学意义分组:

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生物学意义分组

首先进行泛癌打分

TME classification by transcriptomic analysis of >10,000 cancer patients identifies four distinct TME subtypes conserved across 20 different cancers.

如下所示,很容易下载TCGA的全部癌症的表达量矩阵,并且使用29 个TME 特征基因集合 进行打分,打分的方法非常多其实。

得分可以热图可视化如下所示 :

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特征基因集合 进行打分

比较好的区分成为了4类,是无监督的,另外一个展现方式是降维图,这里是tSNE的,如下所示:

0 (3).png

降维图

从热图和降维图,都可以很明显的看到1万多个肿瘤样品可以分成4组。对应前面的结论:使用29 个TME 特征基因集合  对肿瘤转录组队列可以无监督聚类确定了四种不同的微环境亚型:

  • 免疫丰富、纤维化 (IE/F);
  • 免疫强化,非纤维化(IE);
  • 纤维化 (F);
  • 免疫耗竭 (D)

后面就是丰富一下图表来描述这四种不同的微环境亚型,具有很好的跨癌症的应用场景,如下所示:

0 (4).png

很好的跨癌症的应用场景

可以看到这样的4分类,在每个癌症都可以应用,而且后续还有举例的癌症内部4分类后的生存分析意义。

简单的生存分析当然不能满足《Cancer Cell》杂志要求,还可以进行免疫治疗队列的生存分析意义探索。

其它肿瘤免疫微环境背景知识

免疫系统在 TME 中具有多方面的作用,癌症免疫编辑的概念得到了许多研究证据的支持,癌症免疫编辑是免疫系统可以约束和促进肿瘤发展的过程,其通过称为消除(elimination),平衡(equilibrium)和逃逸(escape)的三个阶段进行。在这些阶段中,免疫系统改变肿瘤的免疫原性,并促进编辑的肿瘤逃避免疫识别。

其它类似的学说包括:

免疫炎症型,免疫豁免型和免疫沙漠型(2017)

2017 年 1 月,Daniel Chen 提出了一个新的癌症免疫表型 ,可以看作是免疫冷肿瘤与热肿瘤的升级版。Daniel Chen 将肿瘤分为 3 种表型:免疫炎症型,免疫豁免型和免疫沙漠型。

免疫炎症型(immune-inflamed tumor)的肿瘤内部、基质、周围环境均有大量的免疫细胞浸润,处于激活或半激活状态。ICI 容易在该免疫表型中发挥抗肿瘤效应。

免疫豁免型(immune-exclude tumor)肿瘤细胞周围也有大量免疫细胞存在,但免疫细胞不能渗透到肿瘤细胞内核,而是被限制在肿瘤细胞的外围基质。

免疫沙漠型(immnue-desert tumor)无论在肿瘤细胞内核和外围基质均缺乏 T 细胞。免疫沙漠型和免疫豁免型均被认为是非免疫感染表型。

见:Chen DS, Mellman I. Nature. 2017 Jan 18 541(7637) 321-330.

炎症和TMB的4象限分类法(2019)

2019 年 3 月,Jake O’donnell 的一篇综述将肿瘤微环境分为 4 个模式 :

  • 第1 类 TME 肿瘤具有较高的肿瘤突变负荷(TMB)水平和炎症基因表达,提示可能存在持续功能性抑制的免疫应答。具有 TMB 水平或 T 细胞炎症基因特征的肿瘤似乎对 ICI 应答更好。

  • 第2 类 TME 肿瘤的 TMB 水平低,且缺乏炎症基因的表达。具有免疫无感或免疫细胞排斥表型的肿瘤可能属于 2 类 TME。这类肿瘤患者如果接受免疫治疗,预后可能最差。

  • 第3 类 TME 肿瘤的 TMB 高于 2 类,但低于 1 类肿瘤的 TMB,提示免疫原性新抗原可能是这些肿瘤的潜在靶点。但 3 类肿瘤中没有炎症基因表达提示 3 类肿瘤可能对免疫疗法不敏感。

  • 第4 类 TME 肿瘤中 TMB 水平低,但炎症基因表达高,这类肿瘤的 PD-1/PD-L1 免疫抑制机制不占主导地位,但是目前对免疫治疗的应答率尚不清楚。

见:O'Donnell JS, Teng MW, Smyth MJ. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Mar 16(3) 151-167.

文章来源:生信技能树


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