本期主角是内质网应激，在pubmed上检索关键词endoplasmic reticulum stress，相关文章的发文量呈45度角直线上升（2021年还没有过完~），犹如冉冉升起的旭日，而与整体科研热度趋势不匹配的是相关生信文章的数量还很少，即生信发文挂靠到内质网应激这个科研热点上的还非常少，所以，你懂得~~
超级精简版本：疾病状态会发生错误折叠及未折叠蛋白的积累，进而诱发内质网应激，内质网应激状态已被证明与疾病的发生/发展/治疗响应等相关。
长话短说版本：蛋白质作为生命功能的主要承担者，其在内质网中的合成、折叠和修饰是受到严格调控的过程，这一过程可以决定细胞的功能、命运和存活。内质网稳态条件下，BiP蛋白与内质网应激传感器（3种内质网跨膜蛋白，ATF6/IRE1α/PERK）结合，并使其保持非激活状态。在疾病状态下，会发生蛋白错误折叠及未折叠蛋白的积累，BiP蛋白对错误折叠/未折叠蛋白的亲和力更高，上述内质网传感器被释放，激活内质网应激（endoplasmic reticulum stress），进而诱导未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR，也叫内质网应激反应）。未折叠蛋白反应可以通过多种机制恢复内质网稳态，包括转录重编程/mRNA衰减/通过蛋白降解系统去除错误折叠蛋白/诱导回收错误折叠的蛋白等。未折叠蛋白反应(UPR)与内质网应激诱导的自噬有关，自噬在应激恢复中的潜在作用可能包括降解错误折叠蛋白和促进内质网转换。
1.肿瘤类
内质网应激状态已被证明可以调控多种癌前特征及动态重编程免疫细胞的功能，因此内质网应激感受器及下游信号通路被认为是肿瘤生长和转移以及对化疗、靶向治疗和免疫治疗响应的关键调控因子。
2.心血管疾病
心血管疾病，包含缺血性心脏病、心肌病、动脉粥样硬化、高血压、中风和心力衰竭等。内质网调控调控心血管功能的关键过程;内质网可以协助线粒体进行ca2 +运输，所以内质网功能异常会导致心肌细胞线粒体功能障碍。
3.内质网应激与肝病
急性内质网应激会导致肝脏发生脂肪变性，脂蛋白及极低密度指蛋白的组装及分泌失调；内质网应激会激活急性/慢性肝病中的炎症级联反应；慢性病毒性肝炎(HCV/HBV)中病毒核心蛋白的表达会引起内质网应激/内质网钙耗竭及细胞凋亡。
4.神经退行性疾病
神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病(HD)、朊病毒相关疾病、视网膜色素变性和一些髓磷脂相关疾病等，其病理学特征包括错误折叠蛋白质在大脑中的积累，而内质网功能的紊乱，被认为是导致异常蛋白质聚集的原因。
5.代谢性疾病
慢性代谢疾病，如肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等。内质网的功能就像一个营养传感器，激活炎症信号通路，进而阻断胰岛素的作用，转录调节炎症细胞因子的产生，最终导致全身代谢紊乱。
在唠完哪些疾病可以关联内质网应激之后，那么问题来了，生信发文如何挂靠到这一科研热点呢？其实就是要将内质网应激相关基因或通路纳入到生信文章的分析逻辑里，如针对我们已写的肿瘤类单基因思路，主角基因的筛选就可以从内质网应激相关基因中筛选；如针对我们即将要写的预后模型思路，内质网应激相关基因（或相关的lncRNA）可以作为模型训练所需的预测标签。
接下来我们以一篇今年7月份发表的基于内质网应激相关基因构建胶质瘤预后模型的文章为例，来看看预后模型思路的生信文章是如何挂靠内质网应激的。
首先，作者基于内质网应激相关基因对疾病进行聚类分型，基于不同分型间的特征差异，得出结论：内质网应激可能参与了胶质瘤的恶性进展，并对患者的预后有重要影响。做这部分工作主要是为了说明用内质网应激相关基因去构建预后模型的合理性。
其次，作者基于单因素回归分析对内质网相关基因进行筛选，进一步进行预后模型的构建，并对模型的准确性进行验证（整体准确性还是比较高的~）。
最后，作者对高低风险组的样本间特征差异（临床性状/基因组水平差异/免疫细胞浸润水平/免疫检查点基因的表达）进行了分析。
通篇看下来，会发现作者所用的分析方法及分析内容相对都是比较简单的，而我们跟作者的距离只差一个内质网应激，再次笑cry。
内质网应激与常见的科研热点（如自噬/凋亡/炎症/代谢/肿瘤微环境等）密不可分，与多种类型的疾病（肿瘤类/心血管疾病/肝病/神经退行性疾病/代谢性疾病）紧密相关，充分说明了从内质网应激的角度去揭示疾病发病机制/进展机制/治疗机制的可行性。然后，目前常见的生信分析思路中，以内质网应激作为切入点的文章，还非常少（如最近已经卷到不能再卷的肿瘤预后模型类文章，与内质网应激相关主题的，在PUBMED上检索还是个位数的结果~），
文章来源：i生信
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