内质网自噬的概念最早于2007年提出，是指内质网应激诱导酵母发生针对内质网的选择性的自噬现象，其主要作用是降解多余的内质网膜，控制内质网的体积从而维持细胞稳态。近年来随着对内质网自噬的研究方法、形成机制及其作用的探索不断深入，发现内质网应激(endoplasmic reticulumstress，ER stress)不仅可以触发非选择性细胞巨自噬，还可以直接诱导内质网自噬，形成只包含内质网成分而不包含其他细胞器或细胞质的自噬体。内质网自噬的作用：内质网是蛋白质、脂质、磷脂、胆固醇以及寡糖合成和修饰的场所，同样也是钙离子贮存以及内源性和外源性物质脱毒的场所。内质网在正常情况下必需维持一定的大小和活性，而在发生内质网应激时需要有限度的扩张，应激终止后又需要恢复到原来的大小。内质网质量控制(ER quality control，ERQC)系统的作用主要在于对膜蛋白和分泌蛋白折叠情况的监控，其作用方式主要包括三个方面:内质网相关蛋白降解(ER-associatedprotein degradation，ERAD)，非折叠蛋白反应(unfoldedprotein response，UPR)和自噬(autophagy)。内质网的稳态依赖于细胞对内质网质量的控制，关键在于阻止非折叠蛋白在内质网管腔中的聚集。非折叠蛋白会从内质网中脱离，进入细胞质中被26S蛋白酶体降解，该过程即为ERAD。然而，并不是所有的非折叠蛋白都适于ERAD过程，这个时候就需要内质网自噬的参与。内质网自噬被认为是ERQC中一个基本的调控路径，能够通过把内质网片段递送到溶酶体中来消除过量的内质网组分，进而来维持内质网和蛋白质稳态。蛋白质稳态指的是细胞处理蛋白的过程，包括蛋白的转录、翻译、折叠和降解)。其中，蛋白的正确折叠对于蛋白功能的正常发挥至关重要，而内质网膜的组成成分和尺寸的维持有助于蛋白质的稳态。在此过程中，内质网自噬发挥了重要作用。所以，正常生理情况下，细胞内的内质网自噬一直保持在一个较低的水平以维持内质网的稳态。当机体受到刺激时，例如内质网应激，营养缺乏，非折叠蛋白聚集和病原菌的感染，内质网自噬就会显著增强。细胞饥饿应激和非蛋白折叠反应都能诱导内质网自噬，对以往的研究进行总结后发现，内质网自噬的作用可能体现在两个方面: (1) 降解功能:降解部分受损的内质网或隔离未被正确处理的蛋白聚集物，以及为了生存需要而降解部分正常的自身组分; (2) 恢复功能:当非折叠蛋白反应带来的压力消退后，内质网自噬能减少内质网的大小，使之恢复到正常的比例。因此，内质网自噬表现出一种重要的恢复功能，是实现内环境稳态的一个重要机制。当内质网自噬出现紊乱时，一方面细胞的健康状态会直接受到影响;另一方面，内质网中未折叠蛋白聚集物会引发非折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)，从而促进炎症发生、细胞死亡甚至是肿瘤的形成。以下是内质网自噬的常见受体：哺乳动物细胞内质网自噬的受体包括FAM134B，SEC62，RTN3以及CCPG1、ATL3、TEX264等；酵母菌中的内质网自噬受体则为Atg39和Atg40.
内质网自噬的受体如图所示。酿酒酵母的受体为Atg39和Atg40，而哺乳动物的受体为FAM134B，SEC62，RTN3和CCPG1等。这些受体均包含至少一个LC3互作域(LC3-interactingregion，LIR)或Atg8互作模体(Atg8-interactingmotif，AIM)。此外，CCPG1有两个FIP200互作域(FIP200-interactingregions，FIRs)，Atg39有一个Atg11结合域(Atg11-bindingregion，11BR)。Atg40中的Atg11结合域还有待发现。跨膜域(transmembrane domain，TM)，内质网蛋白同源结构域(reticulonhomologydomain，RHD).
图片来源：Developmental Cell, 2018, 44133-135. DOI: 10.1016/j.devcel.2018.01.001.
节选自张立梅等，内质网自噬的研究进展，生理科学进展 2020 年第 51 卷第 1 期
