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外泌体:发现、组成、功能、药物、临床

外泌体是细胞分泌到细胞外环境的细胞外小泡(extracellular vesicles ,EVs)的一种。


外泌体的发现及功能


外泌体发现(1983年)


文章1

CLIFFORD HARDING, JOHN HEUSER, and PHILIP STAHL,Receptor-mediated Endocytosis of Transferrin and of the Transferrin Receptor in Rat Reticulocytes Recycling,THE JOURNAL OF CELL BIOLOGY • VOLUME 97 AUGUST 1983 329 339

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文章2

BIN-TAO PAN, KATHY TENG, CHOAN WU, MOHAMMED ADAM, and ROSE M. JOHNSTONE,Electron Microscopic Evidence for Externalization of the Transferrin Receptor in Vesicular Form in Sheep Reticulocytes,THE JOURNAL OF CELL BIOLOGY . VOLUME 101 SEPTEMBER 1985 942 948 

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外泌体命名文章(1987年)

Rose M. Johnstone, Mohammed  Adam, James R.  HammondS,  Linda OrrO, and Claire Turbide Vesicle  Formation  during  Reticulocyte  Maturation ASSOCIATION OF PLASMA MEMBRANE ACTIVITIESW  ITH RELEASED VESICLES (EXOSOMES),THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTY,Vol. 262, No. Issue of July 5, pp. 9412-9420, 1987 

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外泌体组成成分

  • 外泌体成分是高度异质性的,并且很可能反映出产生它们的细胞的表型状态,因而发展成为液体活检的重要分支。

  • 肿瘤病人外泌体异质性会升高

  • 外泌体大小也是异质性的:40-150nm

  • 与细胞类似,外体由脂质双层组成。包含细胞的所有已知的分子成分,包括蛋白质、RNA和DNA。脂质双层膜在其过程中的重复内陷,外泌体脂质双层与其来源细胞接近。


外泌体功能

  • 外泌体准确功能未知

  • 早期认为外泌体是细胞不要的垃圾袋

  • 产生来循环细胞表面的蛋白质,进而调节外界的信号

  • 外泌体包含的成分可以反映其来源细胞

  • 同一细胞可以产生含不同组分的外泌体

  • 细胞间介质传递的一种方式

  • 正常人血清含2000trillion外泌体,癌症病人升高至4000trillion


免疫细胞外泌体的蛋白成分分类


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外泌体工程策略及应用


主要应用:递送药物去靶组织,尤其是通过血脑屏障进入大脑。

  • 外泌体腔:包裹化合物,遗传物质,生物药品
  • 外泌体膜:多肽,抗体,受体,配体


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外泌体携带蛋白质药物


外泌体表面工程
利用外泌体信号肽,将蛋白质导向到外泌体表面。
溶酶体相关膜蛋白2b(lysosome-associated membrane protein 2b,Lamp2b)是一个外泌体膜蛋白。通常将靶分子和Lamp2b进行融合,通过lamp2b,展示到外泌体膜表面。
lamp2b-RVG (RVG为一个神经特异性靶向肽),可以将外泌体导向到神经系统。
除了lamp2b外,还有CD63,CD9, CD81,GPI,PDGFRs等。


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外泌体管腔工程

  • 泛素标签(C端两个甘氨酸去除)
  • WW标签:可以结合Ndfip1L结构域。
  • EXPLOR法
    将mCherry报告蛋白带入外泌体。蓝光辅助PPI之间的Cry2和 CIBN,导致两个模块之间形成一个复合体。CD9协助复合物进入外泌体。消除蓝光后,这两部分分离,mcherry-cry2被释放到外泌体管腔。 


外泌体携带核酸


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如上图a

  • Lamp2b-RVG靶向分子模块
  • Connexin是包装辅助模块
  • CD63-L7Ae是筛选模块
  • Catalase是效应分子

上图b
使用TAT和TAR相互作用将miR199a带入外泌体腔


治疗潜力


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心血管疾病
使用外泌体携带修复分子至损伤的心肌,进行新基的特异性修复。

神经退行性病变
使用神经或者大脑特异性的靶分子,将携带药物的外泌体,通过BBB到达神经系统,用于治疗大脑区域的疾病或者肿瘤

皮肤损伤等
将有助于伤口愈合的分子,通过外泌带到伤口局部,进行治疗。外泌体还可以携带抗炎分子到炎症局部,进行抗炎治疗等。


现在有一系列外泌体工程药物在试验开发阶段


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基于外泌的临床试验有100个左右正在开展


  • 间充质干细胞来源的外泌体,用于急性脑卒中(NCT03384433),新冠肺炎(NCT04276987)急性A型主动脉夹层 ( NCT04356300
  • 免疫细胞来源外泌体( NCT04389385,NCT01159288
  • 外泌体药物递送(NCT01294072)递送siRNA( NCT03608631)
  • 临床诊断:外泌体携带的标志物




文章来源于闲谈 Immunology ,作者挑食的喵


主要参考文献


D. Jafari et al.Designer Exosomes: A New Platform for Biotechnology Therapeutics,BioDrugs . 2020 Aug 4;1-20


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