肥胖是由遗传因素和环境因素共同作用而引起体重增加、脂肪积聚过多的慢性代谢性疾病，是高血压、多种心血管疾病、II型糖尿病、某些癌症的重要诱因。根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》的数据指出：中国成人中已经有超过一半的人存在超重或肥胖，成年居民（≥18岁）超重率为34.3%、肥胖率为16.4%。那么按照绝对人口数来计算，全国已经有6亿人超重和肥胖，达到全球第一。不少学者认为我们已经身处“肥胖大流行（obesity epidemic）”时代，防治肥胖症尤为重要，迫切需要更加安全有效的治疗方法。对肥胖的机制和治疗的研究也是制药界和学术界持续感兴趣的领域。但肥胖和糖尿病涉及多种遗传和环境因素的相互作用，体外细胞实验和电脑模拟难以刻画这些复杂关系，动物模型对发病机制和治疗方法的探索、验证必不可少。精选合理的动物模型以进一步发现、验证和优化新治疗方法并保证其临床安全有效极为重要。当使用动物模型进行肥胖研究时，存在各种干扰因素，如遗传背景、饮食、性别等，我们需要根据自己的实验设计选择合适的模型。（肥胖和糖尿病研究中常用动物模型的优点及局限性，DOI: 10.1038/nrendo.2017.161）
一、食物诱导肥胖模型
饮食是诱导肥胖及相关代谢疾病的主要环境因素之一。饮食诱导的肥胖（DIO，diet-induced obsisity），是当前研究的热点。DIO模型，是一种通过特殊饮食来模仿人类肥胖的动物模型，是我国实验研究中最常用的肥胖动物模型。根据糖、脂肪、和蛋白质在食物中提供能量的比例的不同可将食物分为三类：即高糖、高脂、和高蛋白食物。高脂食物、高糖食物均可引起肥胖。该类造模方法成本较低，成功率高，且具有较强的重复性，所形成的模型与人类肥胖相似，而且能较好反映人体肥胖的发病机制，比如体重的缓慢增加和继发的胰岛素抵抗，适用于环境因素(主要是膳食)对肥胖发生的作用及机制的研究。但是模型建立耗时较长，成本较高。建立这样的模型，似乎非常简单，然而，模型建立失败的情况并不少见，比如，制作肥胖模型过程中，发现动物越喂越瘦。
DIO模型建立的影响因素：
动物肥胖模型的构建受品系、性别、年龄、饮食等因素影响较大。高脂饲料虽然适口性好，但并不是每一个品系的老鼠都能吃得胖。在小鼠中，C57BL/6J是具有遗传敏感的常用动物，对饲料的高热量很敏感，只要给予高脂饲料就可以肥胖。Wistar和SD大鼠是常用的DIO大鼠模型。雄性小鼠更容易发生DIO，并且比雌性小鼠进展更快且程度更大。年龄是影响肥胖研究的另一个重要因素。常用于代谢研究的C57BL/6J小鼠体重随着年龄增长而增加，在9个月时达到高峰。另一个重要因素是饮食干预开始时鼠的年龄，若小鼠年龄较小（<8周，经验值）时开始喂养HFD，则随后的肥胖和肥胖症表型并不会特别明显。高热量饲料、高脂饲料都是笼统的概念，并不是说热量越高越好，也不是说脂肪越多越好。如果热量过高、脂肪含量过高，动物很难适应，也就需要更长的时间来诱导，甚至还会出现越来越瘦的现象。凡使用肥胖模型饲料，在使用饲料时和发表论文时，都需要说明热量是多少，脂肪含量是多少，脂肪是什么类型。轻微的饮食差异就可以极大地影响代谢参数和实验结果。例如，大鼠膳食中动物源脂肪（如猪油）对肥胖和胰岛素抵抗的影响比植物脂肪更为显著。即使细微差异，如不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的比例以及饮食形态（液体与固体）的改变，都会导致不同的DIO结果。同时，也需要保证营养成分在每个生产批次中可重复性。在给动物喂养高脂饲料时，并不是只要是高热量、高脂就行。如果某种或者某些营养素缺乏，会影响食物的食欲、消化、吸收或代谢，结果是食量越来越少，导致越养越瘦。动物在吃这种高脂饲料时，应该考虑其他营养素也必须适宜，否则，复制出的模型就是高热量+高脂+营养素缺乏病的模型。③此外，高脂饮食的硬度和适口性是成功的关键。因此，必须考虑食物颗粒的质地和硬度，研究表明以粉状低脂饮食喂养的小鼠会自发产生多余脂肪。（DOI: 10.1038/nrendo.2017.161）Tips：
（1）喂食DIO饲料的动体重应尽可能相似（±1.5g）。不同体重、不同年龄、不同窝的雄性小鼠容易打斗、争夺食物、社会地位或势力范围，这些往往会影响体重增加、健康状况和实验结果。（2）动物从普通饲料转为高热量、高脂饲料，需要逐渐过渡，让实验动物适应，避免抗拒，不宜突然完全为高热量、高脂饲料。（3）通常要额外购买10%的小鼠，因为不是所有的小鼠在喂饲高脂饲料后会增重。（4）喂饲高脂饲料后，最初5天内大鼠体重的增加可以很好地预测6周后的体脂水平。建议研究人员可以设计一个预实验，根据最初5-7天每天增加的体重，研究人员就可以剔除肥胖抵抗大鼠，只继续对有肥胖倾向的大鼠进行实验。（DOI: 10.1016/j.physbeh.2006.01.008）（5）为了保证品质，高脂饲料需低温保存。如果是短期使用，建议将其冷藏，如果是长期使用，则需要将高脂饲料冷冻保存。（6）高脂饲料摄食量会先多后少并逐渐稳定，要根据室温和摄食量来调整更换饲料的频率。如果发现饲料摄入量随着时间的推移而下降，则需要增加频率，每隔1-2天就更换一次饲料。
二、下丘脑摄食中枢损伤肥胖模型
调控摄食的中枢存在于下丘脑，包括下丘脑腹内侧核（又称为“饱食中枢”）和下丘脑腹外侧核（又称为“饥饿中枢”）。刺激后者或破坏前者均产生食欲亢进，进食量增多。采用的方法主要有3种：谷氨酸钠法、电解法、机械法和金硫葡萄糖法。（1）谷氨酸钠法
新生鼠自出生头一天起，每天对新生的健康小鼠或大鼠皮下注射谷氨酸钠(MSG) 3mg/kg，连续5天，一般在6周龄后出现进行性肥胖。
（2）电解法
使用电损毁大鼠双侧下丘脑腹内侧区域（腹内侧中部区域与饱感、停止摄食活动有关，因此，损毁可造成肥胖）。
（3）机械法
机械性损毁下丘脑腹内侧可导致过度饮食、体重增加和脂肪储积等复杂表型，但毕竟方法略显原始。这种机械性手段不仅破坏了神经元，也破坏了不同脑区之间的神经连接。
（4）金硫葡萄糖法
金硫葡萄糖损伤下丘脑腹内侧核，增加食欲引起肥胖。对大鼠进行腹腔注射金硫葡萄糖1.0mg/g，连续注射7天。
三、遗传性肥胖模型
遗传性肥胖动物以鼠类为主，既可显性遗传，也可隐性遗传和多基因遗传。遗传性肥胖鼠通常以食量增加、高血脂、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和低代谢率等为主要特点。主要有Zucker肥胖大鼠、LA/N肥胖大鼠、ob/ob小鼠、Yellow(Ay/a)肥胖小鼠、db/db小鼠和NZO小鼠等。这类肥胖模型是自发产生肥胖表型，易获得。然而模型形成具有随机性和不可控性。目前适用于能量代谢调节机制的研究，糖尿病并发症等的研究和药物干预实验。
四、双侧卵巢切除肥胖雌鼠模型
卵巢摘除模型又称去势模型，能快速模拟围绝经期状态。常用于构建卵巢摘除模型的动物主要有大鼠和小鼠，动物品系主要有ICR、BALB/c、KM、NMRI 小鼠和SD、Wistar大鼠等,其中应用最为广泛的是SD和Wistar大鼠。利用手术法将雌鼠的双侧卵巢切除，导致激素分泌紊乱引起肥胖，模拟人体激素水平变化的过程，较好的模拟了女性绝经后体内的低激素水平，适用于绝经后激素水平降低导致肥胖的机制研究。该模型死亡率低，雌激素水平下降的同一性好，成功率较高。但手术造模，有一定的技术要求。
观测指标
（1）体重指标和Lee's指数值的测定
模型组体重超过正常组平均体重20%表明模型构建成功。Lee's指数就综合反映了体重与体长的比例关系,能较好地反映大鼠/小鼠的肥胖程度。（5）血脂测定：血清甘油三脂，总胆固醇，低密度脂蛋白，胆固醇含量根据脂肪的颜色形态、结构功能，组织学将脂肪分为白色脂肪和棕色脂肪，按部位又将脂肪组织分为腹内脂肪和皮下脂肪（均属白色脂肪）。
一般取材于：
【1】Animal models of obesity and diabetes mellitus，DOI: 10.1038/nrendo.2017.161【2】MiR-27b-3p Inhibition Enhances Browning of Epididymal Fat in High-Fat Diet Induced Obese Mice，DOI:10.3389/fendo.2019.00038【3】7 tips every DIO mice user should know【4】C57BL/6 DIO 101: Best Practices for Diet Induced Obesity in Mice【5】Diet-induced obesity causes severe but reversible leptin resistance in arcuate melanocortin neurons，DOI: 10.1016/j.cmet.2007.02.004【6】Model for predicting and phenotyping at normal weight the long-term propensity for obesity in Sprague-Dawley rats【8】人类疾病动物模型（第2版），刘恩岐主编，2014年【9】人类疾病动物模型复制方法学，周光兴等主编，2008【10】骆文锦, 陈香均, 马林强,等. 肥胖动物模型的研究及应用[J]. 中国比较医学杂志, 2019, 29(10):6.【11】姚俊鹏、周思远、陈丽萍、张林、李瑛. 食源性肥胖大鼠模型制备中相关影响因素分析探讨[J]. 世界科学技术：中医药现代化, 2020(7):8.
