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小型猪在生物医学研究中的应用

顾名思义,实验猪就是做实验的猪。


普通家猪因体型过于庞大(性成熟后体重可达300公斤以上)、生长过快及实验操作不方便等不利因素的存在,导致其很难成为理想的实验动物模型。


因此实验用猪大多数为小型猪(miniature swine),为偶蹄目,野猪科,猪属,经过人工饲养和培育的一类哺乳类实验动物。那什么样算小呢。即12月龄体重不超过35kg。


我国的小型猪主要有五指山小型猪、贵州小型猪、广西巴马小型猪等。


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国外的小型猪主要有明尼苏达荷曼系(Minnesota Hormel)、皮特曼摩尔系(Pitman-Moore)、汉福德系(Hanford)和格延根系(Gottingen)等多个小型猪品种和品系。


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实验猪在生物医学研究中的应用


相对其他实验动物的优势


众所周知小鼠是最常见的实验动物,但小鼠也有一些缺点,比如体积过小、没有部分功能(如呕吐等)、寿命短等。所以需要其他实验动物进行补充,如兔、犬、猫、猪等。


相较于啮齿类的大鼠和小鼠,猪作为实验动物有诸多优势,它们在解剖学、代谢、生理和病理生理方面与人类更相似,一些在啮齿类动物中无法模拟的人类疾病可以在小型猪身上再现


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猪与人类的解剖及生理学特征对比


作为非啮齿类实验动物物种的小型猪与犬和猴相比,具有性成熟时间短,繁殖效率更高优势,因此更容易利用近亲繁育的方式建立类似小鼠一样的近交品系。且在伦理上易于接受


此外猪的遗传操作、胚胎操作和克隆技术成熟,卵母细胞资源丰富(食品加工的副产品),相较于犬和猴,构建转基因和基因编辑猪模型更容易



(1)新药临床前研究


相较于单一使用啮齿类动物,安评试验中非啮齿类动物的使用不仅可以显著提升候选药物临床实验的成功率,还能为药物临床使用后提供更高的安全性保障


大鼠和小鼠是安评验中常用的啮齿类实验动物物种,而使用最多的非啮齿类实验动物物种是犬和猴。然而使用人类伴侣动物犬和与人类亲缘关系更近的猴作为实验动物时,往往会承受更多的伦理压力。


猪的大小和生理结构与人相似,可以在药物开发研究和毒理学测试中确定安全剂量范围。如今,小型猪早已为广大科研人员和药物研发企业所接受,并成为安评试验中重要的非啮齿类实验动物物种。


(2)人类异种移植的首选动物


近年来,猪已成为人类异种移植的首选动物,因为它们具有相似的器官生理和尺寸、相对较低的繁殖成本,以及与人类基因改造的兼容性。异种移植可以为人类移植器官的严重短缺提供解决方案


当器官移植到灵长类动物体内时,动物体内会迅速产生超急性排斥反应(HAR)和急性体液异种移植排斥反应(AHXR)。为了预防HAR和AHXR,研究者将猪的α-1,3半乳糖基转移酶(GGTA1)基因敲除(GTKO),使得这种基因敲除猪的器官不表达Gal表位,因此可以消除异种移植中的抗Gal抗体——Gal抗原免疫反应。


虽然GTKO猪的引入在很大程度上克服了超急性排斥反应(HAR),但如果要提高存活率,急性体液异种移植排斥(AHXR)仍然是一个需要克服的挑战,同时还要考虑器官异种移植中跨物种感染的可能性。



关于这方面应用,大家肯定不陌生,就在今年就完成了全球首例人移植转基因猪心手术,虽然最后因携带猪巨细胞病毒,患者Bennett在2个月后去世。但Bennett移植手术却给我们带来了异种移植的希望之光。



(3)良好的疾病模型


小型猪因其在解剖学、生理学、血液和血液生化指标值,以及疾病发生机理等方面与人极其相似,目前已广泛用于肿瘤、消化系统、心血管病、糖尿病、牙科、皮肤烧伤、血液病、遗传病、营养代谢病等疾病模型的建立。


◆ 糖尿病模型


猪胰腺的形态和发育与人类相似;猪胰腺分泌的胰岛素与人类胰岛素只有一个氨基酸的差别。此外,猪胰岛的内分泌细胞分散在整个外分泌胰腺中,细胞比例不同,而小鼠有明确的胰岛结构,是一个较差的模型。且猪的正常血糖值范围与人类的十分接近,因此,很多学者认为小型猪非常适合进行糖尿病研究。


◆ 心血管疾病模型


传统实验动物小鼠体积太小,不适合此类研究,而猪的解剖特征与人类相似,而且体积较大,是一种理想的动物模型。猪在心血管系统的解剖、生理和对导致动脉粥样硬化食物的反应上与人类高度一致,使其成为动脉粥样硬化、心肌梗死和一般心血管系统研究的通用标准模型。


与人类一样,随着年龄的增长小型猪可自发动脉粥样硬化,动脉粥样症状和人类十分类似。猪的心血管生长与人类相似,是开发和进一步改进外科手术的理想模型。由于人类动脉粥样硬化早期无症状,猪模型克服了评估人类受试者的动脉内皮功能和病变所涉及的伦理限制。近年来,利用小型猪进 行心血管疾病的研究报道逐年增加。



◆ 皮肤烧伤模型


猪的皮肤在形态学、生理学与药理学上与人非常相似,包括体表毛发的疏密、表皮厚薄、表皮具有的脂肪层、表皮形态学和增生动力学(猪30天,人21天)、烧伤皮肤的体液和代谢变化机制等,故猪是进行实验烧(烫)伤研究的较理想动物。


用于烧伤后创面敷盖,比常用的液体石蜡纱布要好,其愈合速度比后者快一倍(13天和25天),既能减少疼痛和感染,又无排斥现象,血管联合也好。


同时小型猪也有望发展成为皮肤毒理学替代试验的理想模型而成为常规方法用于药物、化学品等产品的安全测试和相关科学研究。


◆ 大脑和神经退行性疾病模型


与人类类似,猪的大脑是多脑回的;这指的是皮质褶皱的数量和神经纤维的连接性。相比之下,啮齿类动物的大脑是松散型的,没有皮质褶皱。此外,猪脑比啮齿动物大(分别为180克和10克),容易获得而且价格比非人灵长类动物的大脑低得多。


人和猪的白质组成相似(白质和灰质的比例为60:40)。白质包括产生髓鞘的细胞(少突胶质细胞),髓鞘的丧失会导致大脑萎缩和认知功能受损,这表明猪和人类的大脑损伤和恢复机制可能是相似的。


◆ 眼科模型


猪的眼睛与人类有许多相似之处,这体现在猪的全血管性视网膜脉管系统、视网膜外侧的视锥细胞光感受器、无脉络膜、相当的巩膜厚度和角膜胶原纤维的排列。猪的结膜有均匀分布的杯状细胞(goblet cell),比啮齿动物的成簇杯状细胞要好。在选择最适合眼睛研究的动物模型时,与非人灵长类动物相比,猪更受青睐。


当然啦,关于猪的人类疾病模型并不仅仅局限于以上几种,其实利用小型猪进行医学科学研究已十分广泛,几乎涉及生命科学的各个学科。随着科学认识的提高和技术的进一步发展,猪模型——特别是基因编辑(GE)猪模型,将成为转化医学研究的重要工具。


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猪模型可广泛用于人类生理学和疾病研究




结语


随着小型猪愈发广泛的使用以及对其生理及免疫的功能了解更加清晰,在生命科学和医学研究及药物安评试验中,小型猪有望成为更加举足轻重的实验动物物种。


参考来源:

[1]. https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abd5758

[2]. 《小型猪医学研究模型的建立与应用》陈华主编

[3]. 巴马小型猪动物模型在医学领域的研究进展,邹迪莎等,2017

[4]. 小型猪在生物医药研究中的应用概述,吴丽红等,2010

[5]. 小型猪作为人类疾病动物模型在生物医学研究中的应用,袁进等,2011


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