精准医学时代，追求“精准的个体化治疗”是刚需，各种抗肿瘤治疗的免疫治疗药物如雨后春笋，免疫治疗是否已经做到精准？
本文翻译自medscape，作者：加拿大女王大学（Queen’s University）肿瘤系 Bishal Gyawali教授肿瘤领域喜欢谈论“精准医学”，人们会自豪于能够根据生物标志物为新药“选择”患者，还有针对“精准医学”的期刊杂志和会议。肿瘤领域近年来的另一个自豪是免疫治疗，在部分癌症类型（例如：黑色素瘤，肺癌）中具有革命性意义。我们非常高兴看到这些药物正在改善患者的生存和生活质量。但是，我认为免疫治疗和“精准医学”已经出现对立。让我解释一下为什么这么说。简而言之，免疫治疗并不那么精准——接受治疗的患者不精准，治疗时长不精准，治疗周期不精准，用药剂量不精准。与精准医学的理念相反，目前我们并没有很理想的生物标志物来预测患者对免疫治疗的反应，也没有很好的生物标志物来预测可能出现的药物相关不良反应。部分患者可以从免疫治疗中长期获益，而部分患者没有获益。以PD-L1表达水平为例，委婉的说，我们目前使用的生物标志物是不完美的。PD-L1表达水平给了我们“精确”的错觉。除此以外，我们还看到通过亚组分析可以增加药物的潜在可使用群体，但这可能会产生误导。例如，如果PD-L1＞50%的患者能取得显著获益，研究通常也会进行PD-L1＞10%或＞1%患者亚组分析，考虑到＞50%亚组带来的显著获益，故后两组也常显示出积极的结果。辅助治疗的问题可能更大。部分接受辅助免疫治疗的患者本就不会复发，因此不需要治疗；而另一部分患者尽管接受治疗仍会复发。但是，我们目前的方法是100%的患者使用免疫治疗，希望能帮助一小部分患者推迟复发。换句话说，我认为我们用免疫药物治疗了太多的患者。在辅助治疗背景下，大部分化疗方案是短期进行的。即使在晚期或转移性肿瘤中，化疗时间通常也不会持续太久。例如，晚期胆管癌化疗为8个周期，即使转移性结直肠癌的FOLFOX或FOLFIRI方案，也在几个月后停止治疗以休息恢复。然而，对于免疫治疗，辅助治疗的时间可在1~3年，且OS数据有限。这对太多的患者来说是一个巨大的治疗负担，且并没有明确证实的获益。我和我的同事们进行了一项研究，希望找到在辅助治疗中延长免疫治疗时间获益的证据，并不奇怪，没有找到！考虑到免疫治疗的作用机制，与化疗不同，免疫治疗可激活免疫系统，免疫系统可能会在很长的一段时间内继续保持活跃。我们从部分因不良反应而不得不停止免疫治疗的患者中观察到，他们最终在很长的一段时间内仍有免疫应答，这是免疫治疗具有长效效应的证据。个人认为，我们正在给患者不必要的高剂量免疫疗法。多项研究提示，免疫治疗可能不具有剂量应答关系（dose-response relationship）。例如，在0.3 mg/kg的纳武利尤单抗剂量下，外周受体可能已经饱和。然而，给予较低剂量并不符合医疗保健业务生态系统的经济利益。无论患者体重如何，我们从“个性化”基于体重的剂量变为固定剂量，仅这种方法就使美国每年花费超过8亿美元用于帕博利珠单抗在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。事实上，今年ASCO年会上一项来自印度的头颈癌研究显示，在节拍化疗基础上联合低剂量的纳武利尤单抗20 mg可提高生存率。我相信，如果我们进行更多的低剂量免疫治疗临床试验，或可发现更多的惊喜。新冠大流行是研究降低治疗强度（deescalation）的好机会。肿瘤学家尝试制定了新的治疗方案，让患者减少复诊次数同时获得所需的治疗。例如，免疫治疗的周期从每3周变为每6周。但是，产品制造商决定将剂量增加一倍，尽管前面已经提到免疫治疗可能没有剂量应答关系。 总的来说，免疫治疗已经为许多患者的治疗带来了变革。但不可否认的是，如何应用好免疫治疗，仍然存在许多重要的问题。我们应该解答精准医学时代的一个讽刺：我们拥有的最有希望的精准治疗方法，目前也可能是最不精准的。https://www.medscape.com/viewarticle/979707?src=rss
