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代谢组学在疾病诊断如何应用?

代谢组学是继基因组学、蛋白质组学、转录组学后出现的新兴“组学”,自1999年以来,每年发表的代谢组学研究的文章数量都在不断增加,尤其是在疾病诊断领域,应用前景不可估量,今天咱们就聊一聊代谢组学在疾病诊断中的应用。


代谢组学(metabolomics)的出现是生命科学研究的必然。在20世纪90年代中期发展起来的代谢组学,是对某一生物或细胞中相对分子量小于1,000的小分子代谢产物进行定性和定量分析的一门新学科。代谢组作为系统生物学的重要组成部分,在临床医学领域具有广泛的应用前景。

代谢产物是基因表达的最终产物,在代谢酶的作用下生成。虽然与基因或蛋白质相比,代谢产物较小,但是不能形成代谢产物的细胞是死细胞,因此不能小看代谢产物的重要性。

研究人员通过对机体代谢产物的深入研究,可以判断机体是否处于正常状态,而对基因和蛋白质的研究都无法得出这样的结论。事实上,代谢组学研究已经能诊断出一些代谢类疾病,如糖尿病、肥胖症,代谢综合症。目前,已经研究清楚的普通代谢途径包括三羧酸循环(TCA),糖酵解,花生四烯酸(AA)/炎症途径。


研究方法



代谢组学的研究方法与蛋白质组学的方法类似,通常有两种方法。一种方法称作代谢物指纹分析(metabolomic fingerprinting),采用液相色谱-质谱联用(LC-MS)的方法,比较不同血样中各自的代谢产物以确定其中所有的代谢产物。从本质上来说,代谢指纹分析涉及比较不同个体中代谢产物的质谱峰,最终了解不同化合物的结构,建立一套完备的识别这些不同化合物特征的分析方法。另一种方法是代谢轮廓分析(metabolomic profiling),研究人员假定了一条特定的代谢途径,并对此进行更深入的研究。



更好的“组学”?


从表面上看,代谢组学的发展很迅速,但是仍然远远落后于基因组学和蛋白质组学。与基因组学和蛋白质组学相比,代谢组学将在临床上发挥更大的作用。许多公司通过市场研究发现,健康人并不希望进行基因型分析,所以,对于这些人群来说,基因组学研究在临床上的应用很有限。而代谢组学与临床化学较为相似,且相对于基因组学来说,提供的个人信息更少,故其在临床上的应用有可能产生一定的影响。较低的费用,是促使代谢组学在临床上易于接受的另一个原因。Griffin博士指出,与其他“组学”研究相比,代谢组学的费用更低,研究人员可以通过代谢组学研究筛检出代谢产物,然后采用更昂贵的基因组学和蛋白质组学的方法对有意义的代谢产物进一步加以研究。

首先,必须识别出代谢产物,这并不是简单的工作。Siuzak博士认为,代谢组学研究最大的挑战就在于对代谢产物的识别,这也是最有趣的方面,而更具挑战性的工作,是进一步确认所有代谢物的功能。此外,质谱分析发现,代谢产物的同质性不高,由于缺乏均匀性,使色谱分析变得更加困难,无法识别出样品中的未知物质。


疾病诊断应用


与基因组学和蛋白质组学相比,代谢组学的研究侧重于相关特定组分的共性,最终是要涉及研究每一个代谢组分的共性、特性和规律,目前据此目标相距甚远。尽管充满了挑战,研究人员仍然坚信,与基因组学和蛋白质组学相比,代谢组学与生理学的联系更加紧密。疾病导致机体病理生理过程变化,最终引起代谢产物发生相应的改变,通过对某些代谢产物进行分析,并与正常人的代谢产物比较,寻找疾病的生物标记物,将提供一种较好的疾病诊断方法。

代谢组学研究人员已经对此进行了研究。新生儿是否缺失酶基因,可以在出生时就检测出来。可检测出包括涉及合成途径中的基本成分(如氨基酸)的酶。酶缺失的结果就是相应的代谢产物过少或过多。苯丙酮尿症(PKU)是一种常见的婴儿疾病。这种疾病是由于缺失将苯丙氨酸水解成酪氨酸所必须的苯丙氨酸水解酶基因,导致血液中苯丙氨酸累积造成的。若是不能及时检测出这种天生的代谢缺乏,在婴儿出生后九个月内,就会引起无法挽救的大脑损伤。这种疾病通过简单的血样和尿素化验就可以确诊。而血样和尿素化验以后也将成为代谢指纹研究方法的一部分。像苯丙酮尿症那样的疾病,研究人员正试图从疾病的生物化学基础着手,而不是仅仅检测生物标记物。他们希望通过代谢组学,可以找到更好的方法去治疗这些疾病。

Siuzdak博士对于代谢组学持乐观而现实的态度。“代谢组学还只是在初生阶段”,他解释说,如果我们能够了解代谢产物的5~10%,就很幸运了。若是这样考虑的话,现实就是,我们对这些分子的作用仍然一无所知。但是,相信随着其方法的不断完善和优化,代谢组学研究必将成为人类更高效、准确地诊断疾病的一种有力手段。



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