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超强总结! 4 种临床试验纳入标准一文搞懂

一杯杯咖啡下肚,一把把头发离去,终于换来了临床试验的如期开展。


可是入组病人来来去去:

  • 有签好知情同意书并且拿到随机化分组但是后悔了的李阿姨;

  • 有用了一次药就产生了不良反应的张大爷;

  • 还有说好了试验期间不能服用抗生素却偏偏吃了阿莫西林的王小妹;

……

试验终于结束了,可是面对这些复杂的实际情况,要怎么处理?这些病人可以纳入最后的统计分析吗?

临床试验统计分析除了要证明药物或干预措施的有效性之外,有时还需要评价安全性和依从性等。为满足不同的分析目的,统计分析时可以采用多种数据集,针对不同的分析人群进行。

但是无论最终采用哪种数据集进行分析,都要在临床试验方案中有明确的说明和定义,不可事后随意更改。


一、如何定义数据集?

数据集,即用于统计分析的数据的集合。那么根据什么原则筛选数据,如何定义数据集呢?

目前,随机化是控制偏倚最常用和有效的措施,大部分临床试验采用的都是随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)

既然入组患者已经按照随机化分好了组别,无论后续有什么变化,都按照最初的随机化分组进行分析,总归是没有错的,这种做法专业一点讲叫做遵循意向性(Intention To Treat,ITT)原则

但是,试验过程中总会有不依从的对象存在,就像开头讲到的李阿姨,刚刚拿到分组结果就退出了试验,把这样的患者纳入岂不是会影响最终的结果吗?

为了进一步消除类似李阿姨这种病例对最终结果的影响,我们可以对数据集进行多种定义。


二、数据集的种类

针对不同的分析目的,可以采用不同类型的数据集,也可以根据试验的实际情况自行定义。临床试验中常见的数据集有以下四种。

1. 意向性治疗分析集(Intention To Treat,ITT)

无论受试者实际接受了何种治疗,都将受试者按照随机化分组结果进行统计分析,例如前文提到的李阿姨,虽然实际上并没有接受相应的治疗,也依然要纳入分析。

但是,在实际的临床试验中,有些受试者在用药前撤回知情同意,退出了试验,甚至连基线信息都没有,如果将其纳入最后的统计分析,就会影响药物真实疗效的评价。

因此,考虑到实际情况,可以根据 ITT 原则对数据集进行适当的修正,称为调整的 ITT 数据集(modified ITT,mITT)

例如,2019 年发表在 JAMA 上的一篇临床试验研究中[1],在 ITT 分析集中按照随机化分组结果纳入了全部受试者。

但是,有两位研究对象并没有按照随机化的结果接受试验药 lefamulin 的治疗,所以 mITT 集则将这两位受试者剔除。

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图片来源:JAMA. 2019;322(17):1661-1671.

2. 全分析集(full analysis set,FAS)

FAS 在专业书籍上的定义是:根据意向性原则,在所有随机化受试者中以最小和合理的方法剔除不符合条件者后得到的受试者集合[2]。FAS 集也是一种 mITT 数据集。

翻译一下就是,用最少的条件剔除不合格的受试者。

最常见的剔除条件是至少使用了一剂试验药物,这样开头提到的没有使用药物的李阿姨就被剔除掉了。

例如,2020 年发表于 Lancet 上的一篇临床试验文章就采用了 FAS 进行分析[3]。

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图片来源:Lancet 2020; 396: 255–66.

3. 符合方案集(Per Protocol Set,PPS)

先来一波教科书般的名词解释:又称「合格病例」或「可评价病例」样本,是全分析集的一个子集。PPS 集中的受试者依从性良好、符合试验方案、试验期间未服用禁止使用药物等。

简单来说就是,PPS 可以用更加复杂的剔除条件来剔除不合格的受试者数据。

例如,2017 年发表在 Lancet 的一篇临床试验文章中[4],研究者将 PPS 定义为符合入排标准、随机化、没有严重违反试验方案的受试者。

所以,按照这个标准,就可以将违背方案服用抗生素的王小妹剔除了。

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图片来源:Lancet 2017; 389: 2304–16.

以上三种数据集,都是用来评价试验药物疗效的。

4. 安全集(Safe analysis Set,SS)

安全集与上述几种评价疗效的数据集不同。安全集是用来评价试验药物安全性的。

一般要符合以下三点:
1)随机化分组;
2)至少使用过一剂试验药物;
3)至少有一次安全性评价。

所以,开头提到的用了一次药就产生了不良反应的张大爷也要纳入安全集里进行分析。


三、不同数据集的关系以及如何应用

通常情况下,PPS 是 FAS 的子集,FAS 是 ITT 的子集。在实际的临床试验统计分析中采取哪种分析集进行分析并没有统一的标准和定义,可以同时采用两种数据集(ITT 和 FAS,或 FAS 和 PPS)分别进行分析。

如果两种数据集的结论一致,自然更能证明结论的可靠;如果十分不幸,当二者分析结果不一致时,就需要进一步分析原因了。

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ITT、FAS、PPS 的关系


以上就是临床试验统计分析中常见的几种数据集了,虽然名字都挺能唬人的,但是理解起来还是很简单的。

当然,你也可以根据实际需要量身定制一种数据集。

只要在方案中提前定义好数据集,就算是天秤座也无需纠结,老老实实按照定义排除不符合的受试者,剩下的就是你要分析的人了。


文章来源于科研论文时间    

参考文献:

[1] Elizabeth Alexander, et al. Oral Lefamulin vs Moxifloxacin for Early Clinical Response Among Adults With Community-Acquired Bacterial Pneumonia. JAMA, 2019;322(17):1661-1671.

[2] 苏炳华, 高晨燕, 姚晨. 药物临床试验中统计分析的数据集.

[3] Eric L Simpson, et al. Efficacy and safety of abrocitinib in adults and adolescents with moderate-to-severe atopic dermatitis (JADE MONO-1): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2020; 396: 255–66.

[4] Kristin K Jørgensen, et al. Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2017; 389: 2304–16.


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