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常见非IgG样双抗

非IgG类双特异性抗体也有自己的优点,如分子量小,组织穿透能力强,减少先天免疫细胞的非特异性激活。但是半衰期短是一个问题。基于BiTE的Blincyto®(blinatumomab,Amgen)是非IgG样双抗的代表。


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BiTE,DART,TriKE作用机制(文献6)

BiTE (bispecific T-cell engager)

BiTE是Micromet公司(2012年被Amgen收购)开发,基于此技术的Blincyto®(blinatumomab,Amgen) 2014年获得FDA批准,2015年获得欧盟批准,2020年12月8日中国批准上市,商品名:倍利妥,百济神州拥有中国权益。
BiTE的分子量约55KD,半衰期小于2小时。


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blinatumomab作用机制(文献1)


在研药物

  • Solitomab/AMG110/MT110 (EpCAM + CD3)

  • AMG111, MT111, MEDI565(CEA + CD3)

  • Pasotuxizumab, AMG112, MT112(PSMA + CD3)

  • AMG330(CD33 + CD3)

  • AMG420, BI836909(BCMA + CD3)


DART(dual-affinity retargeting)


DART是MacroGenics的技术平台。DART比BiTE具有更好的结构和生物学特性,包括更好的稳定性和T细胞对恶性细胞的细胞毒性作用的最佳重定向。




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文献2

基本的DART分子,每个DART肽分子含有VL结构域;VH结构域;半胱氨酸残基,共价连接两条肽链;以及一个卷绕的异二聚结构域。一种肽含有含有谷氨酸残基的线圈,导致带负电荷。第二肽的盘绕线圈中含有赖氨酸残基,带正电荷。两个线圈的相反电荷有利于E/K线圈异二聚体的形成。 

分子量56KD,半衰期数小时。MacroGenics也在基础DART分子是加Fc,延长半衰期至数天数周,呈IgG样结构。

在研药物

  • PF06671008 P-cadherin + CD3

  • Flotetuzumab, MGD006 CD123 + CD3

  • MGD007 gpA33 + CD3

  • MGD009 B7H3 + CD3

  • MGD010 CD32B + CD79B

  • MGD011, JNJ64052781 CD19 + CD3


ROCK/TandAbs

ROCK® (Redirected Optimized Cell Killing,重定向优化细胞杀伤)平台, 由Affimed 公司开发,产生四价多特异性抗体,这种多特异性抗体可以招募NK细胞或T细胞到肿瘤周围,从而利用先天免疫或适应性免疫系统以对抗癌症。此外,基于其模块性设计,ROCK®平台可以根据不同的适应症和微环境对抗体进行工程化定制。

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文献3
TandAbs 双特异性抗体是基于ROCK®平台开发的四价抗体分子,针对两个抗原各有2 个结合位点。TandAbs 结构为Fv1-Fv2-Fv2-Fv1,是由两分子肽链反向配对形成的同源二聚体分子。

TandAbs 相对分子质量约为110 kD,介于全分子抗体及BiTE 之间( 约50kD) ,产品半衰期可达23 h; 同时蛋白无糖基化修饰,产品更为均一,免疫原性低。

在研药物
AFM13( CD30 + gpA33)和AFM 24在临床阶段

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源于Affimed 公司官网

bi-Nanobody 

bi-Nanobody 双特异性抗体:Nanobody是Ablynx 公司参考骆驼及美洲驼的单域抗体结构( 无轻链及CH1 区) ,通过结构简化,仅保留VH 区而开发的专利平台技术。在实际应用中,Nanobody 是将2 个或多个抗体分子的VH 区进行连接而实现多特异性结合。该类产品的主要优点是分子小、稳定性高、易于人源化、易于连接,并可通过多种途径进行给药。此外,在分子设计时可选择加入与人血白蛋白结合的功能区,将半衰期延长至2 ~ 3 周,并且可以通过白蛋白将药物运输至靶位点。

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文献1

在研药物

  • Ozoralizumab, ATN103  TNF + HSA (Ablynx)

  • ALX0061 IL6R + HSA(Ablynx, AbbVie)

  • ALX0761 L17A/F + HSA(Ablynx, Merck)

  • ALX0141 RANKL + HSA(Ablynx)


TriKe (trifunctional killer cell engagers)三功能杀伤细胞衔接器

主要用于靶向NK细胞对癌细胞的活性,由一种与免疫刺激细胞因子相连的双特异性抗体组成。
例如:一种抗CD33-CD16/IL-15TriKEs将NK细胞重定向到髓系细胞,目前正在对AML患者进行临床研究(NCT03214666)。

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文献7

此外,还有BiKE,BiFabs CIBR等非IgG结构双特异性抗体。


参考文献

  1. Sergey E Sedykh et al,Bispecific antibodies: design, therapy, perspectives,Drug Des Devel Ther . 2018 Jan 22;12:195-208.

  2. Ling Huang et al, Multispecific, Multivalent Antibody-Based Molecules Engineered on the DART® and TRIDENT TM Platforms,Curr Protoc Immunol . 2020 Jun;129(1):e95.

  3. Joanie Del Bano et al,Taking up Cancer Immunotherapy Challenges:Bispecific Antibodies, the Path Forward? Antibodies (Basel),. 2015 Dec 26;5(1):1.

  4. Gleason MK, Verneris MR, Todhunter DA, Zhang B, McCullar V, Zhou SX. Bispecific and trispecific killer cell engagers directly activate human NK cells through CD16 signaling and induce cytotoxicity and cytokine production. Mol Cancer Ther 2012;11:2647–84.

  5. Vallera DA, Felices M, McElmurry R, McCullar V, Zhou X, Schmohl JU, et al. IL15 trispecific killer engagers (TriKE) make natural killer cells specific to CD33+ targets while also inducing persistence, in vivo expansion, and enhanced function. Clin Cancer Res 2016;22:3440–50.

  6. Maria-Elisabeth Goebeler et al,T cell-engaging therapies - BiTEs and beyond,Nat Rev Clin Oncol . 2020 Jul;17(7):418-434

  7. Daniel A.Vallera et al,IL15 Trispecific Killer Engagers (TriKE) Make Natural Killer Cells Specific to CD33þ Targets While Also Inducing Persistence, In Vivo Expansion, and Enhanced Function,Clin Cancer Res; 22(14) July 15, 2016


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