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脂蛋白残粒胆固醇标志物监测对冠心病风险预测的临床价值

冠心病独立风险因

美国胆固醇教育计划(NCEP)指出,只有大约一半的冠心病(CAD)风险可变性可以归因于传统的危险因素(即LDL、HDL和TG水平),结合其他风险评估因素才能真正提高个人心血管疾病的预测能力。脂蛋白残粒胆固醇(RLP-C)就是这些特定的指标之一,并独立于其他脂质相关危险因素。



动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发病率和病死率逐年上升,早在《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》中指出,中国成人血脂异常总体患病率高达40.40%,较2002年呈大幅度上升,预计2010年~2030年期间我国心血管病事件(CVD)约增加920万。高血脂又俗称富贵病,它属于一种慢性疾病,是指血液里的中性脂肪和胆固醇(TC)高于正常水平。随着经济水平的不断提高人们的饮食结构也不断变化,导致很多人在不知不觉中血脂升高,从而引起心脉粥样硬化,诱发高血脂。

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是公认的ASCVD危险因子和治疗靶点,国内外均重视血脂的管理,强调血脂管理的重要性,以及动脉粥样硬化心血管疾病的危害[1][2][3]但将LDL-C降低至推荐浓度后,仍存在相当大的复发性心血管事件的残余风险[4][5][6][7],这种残余或者“隐藏”的风险,无法通过检测LDL-C水平识别,但与CVD导致的致残或致死事件实质相关,如表1[8];因此,美国血脂管理指南[2]和日本的血脂管理指南[1]均列出残余风险的补充指标,如图1和图2。


表1  LDL-C水平定量检测面临诸多新挑战


挑战

问题

推荐建议

新疗法:将LDL-C降低至非常低的浓度

长期随访受到限制;已被证实并非是“越低越好”

  • 动脉粥样硬化脂蛋白的综合测定应评估LDL亚组分、载脂蛋白、残粒胆固醇水平等带来的风险;

  • LDL-C是降脂治疗的主要目标,当达到LDL-C目标时,应根据患者情况选择其他脂质作为二级治疗目标

肥胖,糖尿病和动脉粥样硬化血脂异常的患病率上升

TG异常导致LDL-C测量值不准确,LDL-C的预测性较差

残留(治疗中)CVD风险

LDL-C无法解释这些残留风险

个性化医学

LDL-C对某些患者的诊断和预测性能低或无


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图1 美国临床内分泌医师协会(AACE)《血脂异常管理和预防心血管疾病指南》



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图2 日本动脉粥样硬化学会(JAS)《预防动脉粥样硬化性心血管疾病指南》


冠心病的患者常为致粥样硬化性脂蛋白表型,主要临床表征为富含甘油三酯脂蛋白残粒(TRLs)和小而密低密度脂蛋白(sd LDL-C)水平升高,以及HDLC水平降低。TRLs因三酰甘油(TG)含量高而得名,主要包括极低密度脂蛋白(VLDL)和中间密度脂蛋白(IDL),以及非空腹状态的乳糜微粒(CM)。TRLs的分解产物即残粒脂蛋白颗粒(RLP),因颗粒体积更小、相对富含胆固醇酯而被认为具有更强的致动脉粥样硬化作用[9],但血清或血清TG水平是否可作为CVD的独立风险因子仍存争议[10]。尽管TG水平与CVD呈单因素强相关,但该相关性常依赖于其他脂质,如在PROCAM研究中,TG与CVD的相关性取决于HDL水平[11]

富含三酰甘油的乳糜微粒和VLDL颗粒太大,不能进入动脉壁[12], 较小的RLP体积刚好满足能够进人动脉壁,但不能完全返回血流的条件, 因此被“困”在动脉壁内。RLP与LDL的致动脉粥样硬化机制类似,巨噬细胞和平滑肌细胞捕获RLP后变成泡沫细胞,最终导致动脉粥样硬化斑块形成[13](图3),但不同于LDL颗粒需氧化修饰,RLP常优先于LDL直接被捕获。


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图3 RLP-C致动脉粥样硬化机制


由于RLP很难与其前体TRL分离,加上RLP的代谢速度较快,在血清中的水平很低,因此定量测定RLP十分困难。CHAN等[11]使用了RLP-C、apo B48、apo CⅢ和代谢速率4种方法来评估RLP的代谢,结果显示RLP-C为评估RLP水平的最佳标志物。相对于检测TG水平,检测RLP-C水平的最大优势是提供了一种直接测量TRL中致动脉粥样硬化性脂蛋白颗粒的方法,而不是测量非致动脉粥样硬化性的TRL。


1.RLP-C是冠心病显著独立风险因素,可预测心血管事件


MASUOKA等[14]的研究结果显示,TG水平正常的冠心病患者血清RLP-C水平与冠状动脉狭窄显著相关(P=0.021)。NAKADA等[15]的研究结果显示,冠心病患者血清RLP-C水平明显升高,且独立于TG水平。因此,RLP-C水平成为了冠心病新的独立危险因素。


美国弗雷明汉心脏研究表明:>3000名参与者证明了残余胆固醇可以诊断和预测冠心病事件[16];Hironobu等[17]的研究结果表明,RLP-C水平升高是冠心病(CAD)的显著独立危险因素,可用于预测CAD事件和2型糖尿病患者未来心血管事件风险,如图4;Anette等[18]的研究结果显示:10万名参与者中非空腹RLP-C浓度逐步升高与全因死亡风险增加相关,而LDL-C不相关。


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图4  RLP-C用于预测CAD事件和2型糖尿病患者未来心血管事件风险


2.RLP-C水平上升是心肌梗塞的危险因素

哥本哈根市心脏研究与哥本哈根缺血性心脏病研究证明:非空腹甘油三酯或计算出的残留胆固醇增加一倍的观察风险估计值,且RLP-C优于TG[12],如图5。




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图5 心肌梗死的观察和因果风险估计


3.RLP-C水平升高是缺血性心脏病的危险因素

Jepsen A K等[19]的研究证明:RLP-C的增加是缺血性心脏病患者危险因素之一 ,且RLP-C的增加与低度炎症有因果关系,而LDL-C的增加无关炎症反应,如图6。


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图6  RLP-C的增加是缺血性心脏病患者危险因素


4.检测RLP-C在肥胖人群中也适用

哥本哈根研究(10万人)[4]证明:RLP-C水平与BMI呈正相关,如图7;且RLP-C水平升高与正常体重,超重和肥胖的人群心肌梗塞风险升高均相关,如图8。致病机制为RLP-C在血管壁富集,导致动脉粥样硬化。


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图7  RLP-C水平与BMI呈正相关


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图8  RLP-C水平升高与正常体重,超重和肥胖的人群心肌梗塞风险升高均相关


除此之外,还有日本学者Matsuo N等[20]研究证明,RLP-C水平与斑块坏死程度正相关;与斑块纤维化负相关,是一个可用于评估斑块稳定性的新型指标,帮助临床预测心血管事件风险。


日益增多的证据表明RLP-C的升高是CAD和全因死亡率的危险因素,因此CAD的防治不仅要以LDL-C为主要目标,同时也需注意对非空腹RLP-C水平的控制。但仍需大型随机临床干预试验证明降低RLP-C浓度是否可相应地降低冠心病风险,同时以非空腹RLP-C为控制目标的药物临床试验也值得期待。




参考文献:

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[2] 梁依, 赵文君, 郭艺芳. 2017年AACE/ACE血脂异常管理与动脉粥样硬化疾病预防指南简介[J]. 中国心血管杂志, 2017, 22(004):235-237.

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[5] Mora S, Wenger NK, Demicco DA, Breazna A, Boekholdt SM, Arsenault BJ et al. Determinants f residual risk in secondary prevention patients treated with high- versus low-dose statin therapy: the Treating toNewTargets (TNT) study. Circulation 2012;125:1979 – 87.

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[20] Matsuo N , Matsuoka T , Onishi S , et al. Impact of Remnant Lipoprotein on Coronary Plaque Components[J]. Journal of Japan Atherosclerosis Society, 2015, 22(8):783.



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